Com a incidência e a taxa de mortalidade dos tumores a aumentar todos os anos, estes tornaram-se uma das principais ameaças à saúde humana. A cirurgia, a radioterapia, a quimioterapia e a terapia dirigida são atualmente os principais tratamentos para os tumores, mas não trazem benefícios de sobrevivência a longo prazo para os doentes com tumores avançados. Nos últimos anos, o aparecimento da imunoterapia tumoral trouxe uma nova esperança aos doentes com tumores. Muitos doentes com tumores consideram-na como um “salva-vidas”, mas não sabem que, embora a imunoterapia seja “milagrosa” e possa aliviar a dor e prolongar a sobrevivência dos doentes com tumores, não é adequada para todos os doentes com tumores. O que é a imunoterapia tumoral? As células tumorais são formadas pela mutação de células normais do corpo humano sob a influência do ambiente. Em circunstâncias normais, o sistema imunitário pode reconhecer e eliminar estas células tumorais, mas para sobreviver e crescer, as células tumorais são capazes de empregar diferentes estratégias para manter o sistema imunitário do corpo suprimido e incapaz de as reconhecer e matar adequadamente, para que possam sobreviver. A imunoterapia é o processo de recuperar a capacidade das células imunitárias para reconhecer e destruir as células tumorais. Funciona de duas formas: uma é “informar” as células imunitárias sobre as características das células tumorais e permitir-lhes localizá-las e matá-las. A outra consiste em libertar as células tumorais da sua tolerância/escudo contra a imunidade, permitindo que as células imunitárias se voltem a familiarizar com as células tumorais e as ataquem. Os inibidores PD-1/PD-L1, muito populares neste momento, são medicamentos de imunoterapia tumoral que reactivam o sistema imunitário danificado para atacar as células tumorais. De facto, as células tumorais são muito astutas e geram uma variedade de contramedidas contra a imunidade do organismo, colocando vários “travões” em muitas células imunitárias para que não se possam ativar e percam a sua capacidade de combater os tumores. “Ao bloquear os anticorpos PD-1, os travões são libertados e as células T recuperam a sua capacidade de matar os tumores. II. Quem pode beneficiar da imunoterapia? A imunoterapia tumoral é considerada uma das abordagens mais bem sucedidas no tratamento do cancro nos últimos anos. Muitos doentes com tumores e as suas famílias vêem estes medicamentos como “medicamentos milagrosos” e “salvadores de vidas”. Muitas pessoas estão cegamente optimistas e ansiosas por experimentar estes medicamentos, independentemente do tipo de tumor que tenham, mas esta não é, na verdade, uma abordagem científica. Uma vez que o PD-1/PD-L1 funciona activando o sistema imunitário do próprio doente para combater o tumor, em vez de atacar diretamente as células tumorais, os anticorpos monoclonais PD-1/PD-L1 são muito menos tóxicos e mais eficazes do que os medicamentos de quimioterapia. Este facto parece encorajador. No entanto, não significa que a imunoterapia seja eficaz para qualquer tumor. Estatisticamente, se os inibidores PD-1/PD-L1 forem utilizados isoladamente, a sua eficácia global não ultrapassa geralmente os 20% e são muito dispendiosos. Só quando são seleccionados os doentes certos e a classe de fármacos é utilizada propositadamente é que a eficácia antitumoral aumenta substancialmente. Por conseguinte, é importante não utilizar estes medicamentos às cegas ou mesmo “endeusá-los”, mas avaliá-los em conjunto com um médico oncologista antes de tomar uma decisão. Atualmente, não existe nenhum marcador molecular fiável que possa prever com precisão a eficácia da imunoterapia. Estudos recentes descobriram que a abundância de células tumorais que expressam PD-L1, a carga mutacional tumoral (TMB), os genes de reparação de incompatibilidades defeituosos (dMMR) e a elevada instabilidade de microssatélites (MSI-H) estão estreitamente associados à imunoterapia tumoral. Quanto mais elevada for a expressão de PD-L1, mais significativo será o benefício da imunoterapia e quanto mais baixa for a expressão, menor será a probabilidade de benefício. No entanto, isso não significa que uma expressão mais elevada seja necessariamente eficaz e uma expressão mais baixa seja necessariamente ineficaz, apenas que a probabilidade é diferente. Quanto maior for a carga mutacional do tumor, mais eficaz será a imunoterapia, e a carga mutacional do tumor é também um indicador de prognóstico. Os doentes com um elevado grau de instabilidade dos microssatélites têm um bom efeito imunoterapêutico. As observações clínicas também confirmaram a eficácia dos inibidores PD-1/PD-L1 no cancro do pulmão de células não pequenas, no carcinoma de células renais, no linfoma de Hodgkin, no carcinoma de células escamosas da cabeça e do pescoço, no melanoma maligno e nos tumores sólidos com elevada instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou genes de reparação de incompatibilidades defeituosos (dMMR). Os estudos demonstraram também que factores como a flora intestinal, o tabagismo, a utilização prolongada de antibióticos e as hormonas podem afetar a eficácia da imunoterapia. Além disso, a imunoterapia é menos eficaz em doentes com mutações EGFR e positividade para ALK. III. Quais são os efeitos secundários da imunoterapia? A imunoterapia restaura o sistema imunitário para matar as células tumorais, mas, ao mesmo tempo, também incentiva o sistema imunitário a atacar os tecidos e órgãos normais do corpo, o que é coletivamente referido como efeitos secundários tóxicos relacionados com o sistema imunitário. O ditado “cada medicamento tem a sua própria toxicidade” também se aplica à imunoterapia. Tem sido dada muita atenção à eficácia da imunoterapia, mas a segurança da imunoterapia tem sido negligenciada. É verdade que os efeitos secundários da imunoterapia são relativamente menores, mas isso não significa que não estejam presentes e, para alguns doentes, podem ser muito graves. Os efeitos secundários da imunoterapia podem ocorrer em várias partes do corpo, incluindo pneumonia relacionada com o sistema imunitário, colite, hepatite, pancreatite, inflamação da pituitária, erupções cutâneas, função anormal da tiroide, bem como a miocardite fatal altamente perigosa, pneumonia intersticial aguda e síndrome de dificuldade respiratória aguda. Em ensaios clínicos, houve mesmo pessoas com efeitos secundários potencialmente fatais. Com a utilização generalizada da imunoterapia, começou a surgir um outro efeito secundário inesperado: uma pequena percentagem de doentes tratados com imunoterapia viu os seus tumores não só não diminuírem, como também progredirem a um ritmo acelerado, com os tumores a crescerem mais do dobro do que antes do tratamento. O homem é um organismo muito complexo e os efeitos secundários tóxicos da imunoterapia estão apenas a começar a ser compreendidos. Esta é uma chamada de atenção: a imunoterapia pode ajudar muitas pessoas, mas não é um “salva-vidas” para todos. Por conseguinte, a imunoterapia não deve ser experimentada às cegas e deve ser utilizada sob a orientação de um oncologista médico experiente. Os doentes em mau estado físico e os doentes com mais de 65 anos de idade devem ter especial cuidado e prestar muita atenção aos efeitos secundários tóxicos. 4. 5 advertências sobre a imunoterapia tumoral 1. A utilização deve ser efectuada o mais cedo possível. A imunoterapia deve ser aplicada o mais cedo possível e não esperar até que a condição física do doente diminua, caso contrário a eficácia será comprometida. Algumas pessoas pensam que os medicamentos de imunoterapia tumoral são como armas nucleares e devem ser utilizados no final. Se forem utilizados no início, quando o tumor se torna resistente, não há outra saída. Outras pessoas pensam que os fármacos de imunoterapia tumoral são o último “assassino” e que só devem ser utilizados quando os outros fármacos já não estão disponíveis. No entanto, um grande número de factos provou que estas ideias estão erradas. Cada vez mais especialistas concordam que os medicamentos de imunoterapia tumoral não devem ser utilizados apenas no último momento, mas devem ser utilizados o mais cedo possível para os doentes que sofrem destas doenças, para que possam ser de maior ajuda. 2. existe um “efeito de arrastamento da sobrevivência”. Alguns doentes que recorrem à imunoterapia conseguem uma sobrevivência a longo prazo de elevada qualidade, como é o caso do melanoma, do cancro do pulmão e do cancro do rim, em que a imunoterapia criou um grupo de “super sobreviventes”. Este “efeito de arrastamento” é evidente no facto de, após uma certa duração do tratamento de imunoterapia, o efeito do tratamento anti-cancro persistir e não necessitar de ser mantido por medicamentos, o que constitui a principal diferença entre a imunoterapia e a quimioterapia ou os medicamentos orientados. 3. não seguir cegamente. Não seja demasiado supersticioso em relação à imunoterapia. Embora existam avanços, até à data, a eficácia é ainda limitada. Embora os medicamentos com anticorpos PD-1 tenham criado muitos milagres no tratamento de tumores, especialmente em alguns tumores como o melanoma e os tumores renais, em que o tratamento é melhor do que a quimioterapia tradicional, na verdade os anticorpos PD-1 só são eficazes para alguns doentes e nem todos os doentes podem beneficiar deles; e para muitos tumores, só são eficazes para um pequeno número deles. Por conseguinte, devemos ter um conhecimento correto da sua eficácia e não devemos ser cegamente supersticiosos. 4. efeitos secundários que não podem ser ignorados. Os efeitos secundários globais da imunoterapia são muito baixos, mas os efeitos adversos reais são diferentes dos da quimioterapia e da terapia dirigida. Em alguns casos efectivos, podem ser demonstrados danos imunitários agudos e sub-agudos mais graves no coração, fígado, pulmões e intestinos. Se não forem tratados corretamente, podem mesmo constituir um risco de vida. 5) Prestar atenção às contra-indicações. Embora a imunoterapia tumoral seja de largo espetro e não seja estritamente necessária para o tipo de tumor, não é adequada para todos. Os seguintes 7 tipos de doentes com tumores não são adequados para imunoterapia: (1) doentes com doenças auto-imunes graves (2) doentes com linfoma de células T. (2) Doentes com linfoma de células T, que é em si mesmo uma lesão das células imunitárias (3) Doenças infecciosas incontroláveis (4) Não aptos para transplante de órgãos por razões auto-imunes (5) Insuficiência de órgãos (6) Mulheres grávidas ou a amamentar (7) Pessoas que tenham tido mais do que uma reação adversa de grau 4 à imunoterapia. Embora a imunoterapia tenha um grande potencial e muitos avanços, como o desaparecimento de um tumor metastático no cérebro do antigo presidente dos EUA Jimmy Carter após a imunoterapia, este é um caso isolado. A eficácia da imunoterapia e a sua adequação à população são ainda limitadas e têm de ser previstas através da seleção de indicadores de eficácia adequados. Atualmente, a imunoterapia ainda está na fase de exploração clínica e ainda há muitos problemas a resolver, mas acreditamos que, com o desenvolvimento da tecnologia médica, a imunoterapia terá um futuro brilhante no tratamento de tumores e tornar-se-á a espinha dorsal da luta contra os tumores.