As terapias com alvo molecular para os tumores são normalmente utilizadas para os receptores celulares, a sinalização e a anti-angiogénese. Os anticorpos monoclonais mais utilizados são: Trastuzumab (Herceptin), Rituximab (Mebthera), IMC-C225 (cetuximab, Erbitux) e Bevacizumab ( Avastin), etc.; os compostos de pequenas moléculas habitualmente utilizados incluem Glivec (STI51, Imatinib), Iressa (ZD1839, Gefitinib) e OSI774 (Erlotinib , Tarceva ), etc. Departamento de Medicina Interna, Hospital Provincial do Cancro de Henan, Chen Beibei 1 Anticorpos monoclonais 1.1 Trastuzumab, Herceptin O Herceptin é um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato que tem como alvo o proto-oncogene HER-2/neu e que actua especificamente nas células de cancro da mama com sobreexpressão do recetor HER-2. 1998 foi aprovado pela FDA dos EUA para comercialização em combinação com o Tysol. Pode ser utilizado como opção de tratamento de primeira linha para o cancro da mama avançado com sobreexpressão de HER-2/neu ou quando a terapêutica com antraciclinas não é adequada. Como agente único, pode ser utilizado como tratamento de terceira linha para o cancro da mama avançado que não tenha respondido ao tratamento com tansulosina, antraciclinas e terapia hormonal. Foi alcançada uma eficácia significativa tanto em combinação como como agente único. Um grupo de ensaios clínicos demonstrou que a monoterapia com Herceptin para o cancro da mama avançado com HER-2/neu++ ou ++++ teve uma taxa de eficácia de 24%; os resultados de um ensaio clínico de fase II de monoterapia com Herceptin para o cancro da mama avançado com HER-2/neu++ ou ++++ na China demonstraram uma taxa de eficácia de 25,8%; em comparação com a quimioterapia isolada Herceptin em combinação com adriamicina, ciclofosfamida ou paclitaxel melhorou significativamente a eficácia do cancro da mama metastático. Estão também em curso ensaios clínicos de Herceptin em combinação com terapêutica endócrina para o cancro da mama avançado HER-2/neu++ ou ++++; vários ensaios clínicos relataram a utilização de Herceptin em combinação com agentes quimioterapêuticos, incluindo Os principais efeitos secundários tóxicos do Herceptin são as reacções de infusão e alguma cardiotoxicidade; por conseguinte, não se recomenda a sua utilização concomitante com antraciclinas. 1.2 Rituximab, Mebthera é um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato que tem como alvo o CD20 e constitui o desenvolvimento mais importante no tratamento do linfoma maligno de baixo grau nos últimos anos. No linfoma maligno de células B de baixo grau que recidivou apesar de quimioterapia repetida, os estudos relataram que a monoterapia com Rituximab como tratamento de primeira linha para o linfoma maligno de células B de baixo grau foi mantida durante 6 meses nos doentes eficazes e estáveis, com uma taxa de eficácia avaliada de 47% às 6 semanas e uma taxa de eficácia global de 73% aos 6 meses, dos quais 37% eram RC. A remissão sem progressão foi alcançada até 34 meses e foi extremamente bem tolerada pelos doentes. A combinação de Rituximab e CHOP para o tratamento do linfoma maligno de células B de baixo grau teve uma eficácia global de 95%, com uma RC de 55%. células positivas. Um outro estudo que combinou Rituximab e IL-2 para o linfoma não Hodgkin folicular também obteve resultados satisfatórios com uma taxa de eficácia de 55% e foi facilmente tolerado pelos doentes. B de baixo grau e demonstrou uma taxa de eficácia de 77% (RC+PR), com 22,3% de RC e 19,3% de doentes estáveis (SD) que toleraram facilmente o tratamento. Está também em curso um outro estudo que utiliza Rituximab em combinação com quimioterapia para a leucemia linfoblástica aguda de células B. Outras novas terapias monoclonais dirigidas para os tumores malignos hematológicos incluem o ibritumomab, o trastuzumab, o gemtuzumab, o alemtuzumab, o Hu1D10, o epratuzumab e o alemtuzumab, que estão a ser estudados em ensaios clínicos. 1.3 Cetuximab Cetuximab, IMC-C225, Erbitux O Erbitux é o anticorpo monoclonal quimérico humano/rato mais avançado clinicamente contra o EGFR, e os estudos clínicos de fase II demonstraram que o IMC-C225, isoladamente ou em combinação com quimioterapia, é um regime eficaz para o tratamento de doentes com tumores metastáticos ou recorrentes da cabeça e do pescoço; Baselga J [14] et al. utilizaram o IMC-C225 em combinação com E. S. Kim et al. trataram 96 doentes com carcinoma escamoso da cabeça e do pescoço metastático ou recorrente que não tinham respondido à terapêutica à base de platina, com uma taxa de eficácia (CR+PR) de 14,6%, e 39,6% ficaram estáveis (SD) ou ligeiramente eficazes (MR).E. S. Kim et al. trataram 20 doentes com cancro do pulmão de células não pequenas avançado que tinham falhado a quimioterapia com IMC-C225 em combinação com Tysol D. A taxa de eficácia (PR) foi de 20% (Um estudo de ensaio clínico de fase II do IMC-C225 em combinação com CPT-11 em doentes com cancro colorrectal EGFR-positivo que falharam o tratamento com CPT-11 mostrou uma taxa de eficácia de 11% isoladamente e uma taxa de eficácia de 22% em combinação com CPT-11, que foi facilmente tolerada pelos doentes. O IMC-C225 em combinação com CPT-11+5-FU+CF melhora a eficácia da quimioterapia no cancro colorrectal EGFR-positivo; Rosenberg AH et al. utilizaram o IMC-C225 em combinação com CPT-11 e 5-FU e CF para tratar doentes com cancro colorrectal primário com expressão de EGFR tratados com platina e obtiveram uma taxa de eficácia de 44% e, nos casos em que o CPT-11 falhou, a taxa de eficácia foi ainda de 22,5%. Os efeitos secundários do C225 foram principalmente erupções cutâneas. Uma vez que o IMC-C225 é um anticorpo monoclonal quimérico humano/rato, embora a sua origem murina tenha sido grandemente reduzida pela humanização da zona de estabilização do anticorpo, continua a existir o problema da origem heteróloga da região variável, e a produção de anticorpos humanos anti-rato pode ainda afetar a eficácia de múltiplas aplicações. Estão em curso mais estudos. 1.4 Avastin Avastin, BevacizumabBevacizumab (Avastin) é um novo anticorpo humano anti-recetor do fator de crescimento vascular com uma taxa de estabilização de 23% e é facilmente tolerado pelos doentes. Prevê-se que Bevacizumab (Avastin), um anticorpo monoclonal humanizado contra o recetor do fator de crescimento endotelial, seja uma opção de tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal e está atualmente a ser estudado em ensaios clínicos de Fase III para o tratamento de cancros do pulmão de células não pequenas, colorrectal e da mama, e em ensaios clínicos de Fase II para o tratamento de outros tumores sólidos. Um ensaio clínico que utilizou Bevacizumab em combinação com irinotecano como tratamento de primeira linha para o cancro colo-rectal avançado mostrou resultados positivos; um ensaio clínico que utilizou Bevacizumab em monoterapia para o cancro da mama avançado mostrou uma taxa de eficácia de 9,3% e uma taxa de estabilidade de 16% numa dose de 10mg/Kg, que foi facilmente tolerada pelos doentes; um estudo realizado por Yang JC et al. Um estudo controlado e aleatório de monoterapia com bevacizumab no cancro renal avançado demonstrou que o bevacizumab prolongou significativamente a remissão sem progressão em doentes com cancro renal avançado; um estudo controlado e aleatório de bevacizumab em combinação com 5-FU/LV e 5-FU/LV isoladamente no cancro colorrectal avançado realizado por Kabbinavar F et al demonstrou que 5mg/Kg de bevacizumab A combinação de 5-FU/LV foi significativamente mais eficaz do que 5-FU/LV isoladamente e foi facilmente tolerada pelos doentes, tornando o Bevacizumab em combinação com quimioterapia uma opção promissora de tratamento de primeira linha para o cancro colorrectal.2 Novos agentes terapêuticos com alvos moleculares na classe dos compostos de pequenas moléculas2.1 Imatinib Imatinib,Glivec,STI-571 é um inibidor da tirosina quinase 571 A tirosina quinase (TK) induzida pelo BCR-ABL é um elo importante na patogénese da leucemia granulocítica crónica (LMC) e o Glivec liga-se especificamente ao gene BCR-ABL. Glivec liga-se especificamente ao local ATP do gene BCR-ABL, inibe a atividade desta enzima, bloqueia a sinalização das células tumorais e inibe seletivamente o crescimento do tumor sem afetar a função das células normais. Em estudos clínicos de fase I, 54 doentes com LMC em fase crónica que tinham falhado a terapêutica anterior com interferão, no grupo de dose 300mg-1000mg/dia, alcançaram remissão hematológica com uma taxa de eficácia de 100% e 98% alcançaram RC, dos quais 53% estavam em remissão citogenética. Um estudo clínico de fase II subsequente mostrou também uma taxa de eficácia de 59% na fase citocítica da LMC com toxicidades ligeiras. A taxa de remissão na leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph-positiva foi também de 70%, com 55% de RC. Glivec demonstrou também um controlo da doença de 80%-90% em doentes com tumores gastrointestinais malignos de células estromais (GIST); Stroobants S avaliou 13 casos de Glivec para GIST utilizando tomografia computorizada por excitação de positrões (PET). A eficácia de Glivec no tratamento de GIST foi de 100%, com 11 casos CR e 2 PR. Além disso, para além da sua inibição dos receptores de tirosina quinase, Glivec apoiou o tratamento de GIST maligno e sang? Glivec é também eficaz na leucemia causada pela fusão ectópica cromossómica com Tel-PDGFR. Potencialmente eficaz nos gliomas malignos (o tumor cerebral mais frequente) que são altamente antagónicos à quimioterapia e à radioterapia, Glivec demonstrou inibir o crescimento de células de glioma maligno injectadas no cérebro de ratinhos nus, sugerindo que este medicamento pode ter um papel no tratamento de algumas doenças atualmente incuráveis. Na 38.ª reunião da ASCO, foi relatado um ensaio clínico com Glivec para o cancro do pulmão de pequenas células, o que sugere que é facilmente tolerado pelos doentes, mas a eficácia específica ainda não foi investigada. 2.2 Gefitinib O gefitinib, Eressa Iressa, ZD1839 é um antagonista oral do recetor do fator de crescimento epidérmico – tirosina quinase (EGFR-TK), um composto de pequenas moléculas A expressão do EGFR está relacionada com a atividade da tirosina quinase das células tumorais, e as células tumorais com EGFR sobre-expresso recebem sinais de crescimento celular que activam a expressão intracelular de determinados genes, acelerando a diferenciação celular e libertando mais células. A sobreexpressão do EGFR está associada à atividade da tirosina quinase das células tumorais. A inibição da sobreexpressão do EGFR pode inibir o crescimento das células tumorais. Atualmente, o Iressa é utilizado principalmente para o tratamento do cancro do pulmão de células não pequenas (CPNPC) e demonstrou ser eficaz nos cancros da mama, da próstata e da cabeça e pescoço. Os resultados de um ensaio clínico de fase II que utilizou Iressa como agente único em 142 doentes com CPNPC avançado que tinham falhado a quimioterapia com regimes contendo platina ou Tysodi mostraram uma taxa de eficácia de (CR+PR ) 14% (9/66) no grupo da dose de 250 mg/dia e (CR+PR ) 8% (6/76) no grupo da dose de 500 mg/dia, com melhores resultados nas mulheres e nos não fumadores A utilização de ZD1839 em combinação com quimioterapia não traz qualquer benefício para a quimioterapia e, por conseguinte, a combinação de quimioterapia e ZD1839 não é defendida; outros estudos relataram que 53% (CR+PR+SD) de controlo da doença podem ser alcançados em NSCLC avançado onde a quimioterapia falhou com monoterapia; a utilização de ZD1839 para o tratamento de NSCLC e outros tumores sólidos também melhora a qualidade de vida dos doentes; ZD1839 é útil para a radioterapia em Os resultados de um ensaio clínico de fase II com Iressa no cancro escamoso avançado da cabeça e do pescoço indicam uma taxa de eficácia (CR+PR) de 10,6%, uma taxa de controlo da doença (CR+PR+SD) de 53% e uma sobrevivência mediana de 8,1 meses. As principais toxicidades do Iressa são as reacções gastrointestinais e a erupção cutânea tipo acne, que são facilmente toleradas pelos doentes. 2.3 OSI-774, Tarceva, erlotinib é também um antagonista do recetor do fator de crescimento epidérmico-tirosina quinase (EGFR-TK), um composto de pequenas moléculas, que foi aprovado pela FDA dos EUA em setembro de 2002 como tratamento secundário para o cancro avançado do colo do útero que não respondeu aos regimes padrão. Em setembro de 2002, a FDA dos EUA aprovou-o como uma opção de tratamento de segunda ou terceira linha para o CPNPC avançado que não tenha respondido à terapia padrão. Um estudo de ensaio clínico de fase II de monoterapia com OSI-774 em cancro do pulmão de células não pequenas avançado recidivante revelou uma taxa de eficácia de 12,3% e uma taxa de estabilidade de 38,6%; outro estudo de ensaio clínico de fase II de monoterapia com OSI-774 em carcinoma broncoalveolar fino revelou uma taxa de eficácia de 26%; o OSI-774 foi também eficaz em tumores da cabeça e pescoço e no cancro do ovário; está também em curso um estudo de ensaio clínico de fase III de quimioterapia combinada no cancro do pâncreas. Estão igualmente a decorrer estudos de ensaios clínicos de fase III; estão também em curso vários estudos de ensaios clínicos de combinações de agentes quimioterapêuticos, sendo as principais combinações o Tysol D, Kinzel + Cisplatina e Carboplatina + Tysol. Na Europa, foi realizado um estudo de ensaio clínico de fase III do OSI-774 em combinação com Kinzel + cisplatina para o cancro do pulmão de células não pequenas; nos EUA, foi também realizado um estudo de ensaio clínico de fase III do OSI-774 em combinação com Tysol + carboplatina para o cancro do pulmão de células não pequenas; está também em curso um estudo de ensaio clínico de fase III de quimioterapia combinada para o cancro do pâncreas; alguns estudos de ensaios clínicos têm resultados preliminares: L. Forero et al. Forero et al. combinaram o OSI-774, a taumatina e a carboplatina para tratar 9 doentes com neoplasias malignas. A taumatina e a carboplatina foram administradas 3 dias antes do primeiro ciclo de tratamento com OSI-774 e um doente com cancro do pulmão de células não pequenas aproximou-se da RC, um doente com cancro do pulmão de células não pequenas e um doente com cancro do pénis alcançaram a RM e tiveram uma doença estável durante mais de 4 meses; o OSI-774 não aumentou significativamente os efeitos tóxicos da quimioterapia. Os estudos do OSI-774 para o cancro colorrectal também demonstraram eficácia.2.4 Outras terapêuticas dirigidas a compostos de pequenas moléculasOutros fármacos dirigidos a compostos de pequenas moléculas incluem: CI-1033, um inibidor irreversível da tirosina quinase erb; PKI166 e GW572016, ambos inibidores bifuncionais da tirosina quinase que inibem tanto o EGFR como o Her-2 SCH66336, um inibidor da proteína quinase C; LY317615, um inibidor da proteína quinase Cb; TNP-470, um inibidor do endotélio vascular; SU6668, SU11248, PTK787/ZK222584 e ZD6474, todos inibidores do recetor do fator de crescimento endotelial vascular; SCH66336 ( lonafarnib) e R115777, ambos inibidores da proteína farnesol transferase que inibem especificamente a proteína 1 e a proteína 2 de resistência a múltiplos fármacos, tendo o R115777 apresentado resultados positivos em ensaios clínicos de fase I em combinação com o agente quimioterapêutico irinotecano para o tratamento de tumores avançados.