O cancro do pulmão de células não pequenas é um tumor maligno com um elevado grau de malignidade e é susceptível de recorrência e metástase. Mais de metade dos doentes são diagnosticados numa fase relativamente avançada e o tratamento deve basear-se numa abordagem multidisciplinar (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia, imunoterapia e terapia orientada) que visa todo o corpo, bem como a área local. A terapia com tumores de alvo molecular refere-se a tratamentos que visam a sinalização celular e outras vias biológicas envolvidas no desenvolvimento de tumores. As terapias orientadas têm desempenhado um papel extremamente importante no tratamento do NSCLC avançado, e algumas delas já entraram nas normas de protocolos de tratamento padrão reconhecidos pela comunidade oncológica internacional de acordo com os princípios da medicina baseada em evidências. Cada vez mais os resultados da investigação nos dão razões para acreditar que o actual tratamento medicamentoso do NSCLC avançado está a transformar-se de medicamentos citotóxicos puros para a era da terapia molecular orientada.
A terapia orientada para o cancro do pulmão tem sido investigada ao longo da última década, mais ou menos, e tem alcançado muitos feitos marcantes. Por exemplo, em Maio de 2003, a FDA americana aprovou o gefitinibe (Iressa) para o tratamento do NSCLC avançado após o tratamento paclitaxel/cisplatina; embora a FDA tenha revisto a indicação para o gefitinibe devido aos resultados negativos do ISEL e a edição de 2006 das directrizes NCCN tenha retirado a sua recomendação para o gefitinibe, dado que o gefitinib continua a ser uma opção clínica dada a boa eficácia demonstrada nas populações orientais; o erlotinibe (Tarceva) foi significativamente melhor do que o placebo em termos de sobrevivência global no estudo BR21 e foi aprovado pela FDA em Novembro de 2004 como tratamento de segunda e terceira linha para NSCLC avançado, e a mesma recomendação foi feita pelo NCCN em 2006; o estudo ECOG4599 mostrou pela primeira vez que em O estudo ECOG4599 mostrou pela primeira vez que a combinação de bevacizumab (Avastin, bevacizumab) com o regime padrão de paclitaxel/carboplatina de primeira linha melhorou a eficácia, e em 2006 o NCCN recomendou-o como opção preferida para os pacientes que cumprem as indicações; na China YH-16 (Endostar) combinado com quimioterapia vincristina/cisplatina foi também aprovado pelo SDA.
I. Visão Geral
(i) Alvos moleculares.
Os alvos moleculares no cancro do pulmão incluem quaisquer moléculas subcelulares desde o ADN até ao nível de proteínas/enzimas envolvidas na diferenciação, ciclo celular, apoptose, migração, infiltração, metástase linfática e metástase sistémica de células cancerosas do pulmão. Os medicamentos que visam alvos moleculares incluem anticorpos monoclonais, pequenas moléculas que inibem a actividade enzimática/protéica, medicamentos anti-angiogénicos, RNAs antisensos que inibem a tradução de proteínas e medicamentos que actuam especificamente sobre moléculas intracelulares.
1. alvos de sinalização celular: receptores de superfície celular (família de receptores EerB, c-kit, receptores de factores de crescimento semelhantes à insulina, integrinas); factores intracelulares (BCR-ABL, Ras, Raf, MAP kinase, PI3 kinase, proteína kinase C, proteínas STAT, proteínas de adesão, ALK, JNK kinase); factores proteicos de transferência nuclear (receptores semelhantes a hormonas, tais como estrogénios Receptor Androgénio, C/N-myc, NF-kB, Bcl-2, p53, etc.).
2. alvos do ciclo celular: quinases dependentes do ciclo celular, ciclinases dependentes do ciclo celular, quinases dependentes do ciclo celular, etc.
3, Alvos de apoptose: Bcl-2, NF-kB, p53, TRAIL, Fas, etc.
4. alvos de diferenciação induzida: ácido retinóico, receptor de hormonas nucleares de vitamina D.
5. alvos de neovascularização tumoral: VEGFR, metaloproteinases de matriz, integrador de endotelina aVB3, inibidores de neovascularização (vasopressores, inibidores endoteliais), HIF-1a e HIF-2a.
6, Metástases alvo: metaloproteinases de matriz, receptores de quimiocinas.
7. alvos do antigénio de superfície celular: CD20, CDE22, CD33, CD52, CD56, moléculas de adesão de células epiteliais, C242, PSMA, MUC1, etc.
8. outros alvos potencialmente importantes: farnesilase, protease 20S, telomerase, DNA metileterase, proteína de choque térmico Hsp-90.
(II) Caminhos-chave para uma terapia orientada
Até à data, duas vias-chave para o crescimento do cancro do pulmão e metástase foram bem estudadas e entraram na prática clínica: factor epidérmico de crescimento e receptor (EGF/EGFR) e factor e receptor endotelial vascular (VEGF/VEGFR).
Os principais modos de acção são também.
1, os anticorpos monoclonais ligam-se a factores de crescimento ou receptores, bloqueando assim competitivamente as vias de sinalização.
2. pequenos compostos de moléculas são utilizados para bloquear as tirosinases das duas vias-chave acima referidas intracelularmente para conseguir a inibição e o bloqueio da via de sinalização.
Estas incluem pequenas moléculas tais como gefitinib e erlotinib, grandes anticorpos monoclonais para VEGF (factor de crescimento endotelial vascular): bevacizumab e o fármaco multidireccionado ZD6474.
II. agentes terapêuticos orientados para a via receptora do factor de crescimento epidérmico
(i) Iressa (Gefitinib)
A Iressa é um inibidor da tirosina quinase EGFR aprovado pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da quimioterapia – NSCLC avançada e é o primeiro medicamento a ser utilizado na terapia do cancro do pulmão visado. a qualidade de vida dos pacientes sem efeitos secundários graves. Dois ensaios multicêntricos fase III randomizados avaliaram a eficácia da Iressa em combinação com quimioterapia, inscrevendo 1098 (INTACT1) e 1037 (INTACT2) casos respectivamente, e mostraram que a Iressa em combinação com quimioterapia não melhorou significativamente os resultados ou prognóstico.
Estudos mundiais anteriores (IDEAL1 e IDEAL2) confirmaram o papel do Gefitinib em doentes asiáticos, femininos, não fumadores, patologicamente adenocarcinoma, recomendando-o como tratamento de segunda e terceira linha. 2 artigos da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2006 sobre o tratamento de primeira linha com Gefitinib são de interesse, um de um investigador de Taiwan relatando 44 casos de adenocarcinoma de primeira linha O outro estudo, IFCT0401, analisou a eficácia do gefitinib em 85 pacientes com cancro pneumónico do pulmão, e constatou que o gefitinib foi bem tolerado como terapia de primeira linha para o tratamento primário do NSCLC, com uma taxa de eficiência objectiva de 13% e uma taxa de controlo da doença de 30%. Estes estudos sugerem que o rastreio da população “benéfica” para a futura terapia orientada é mais importante do que a fase do tumor e a sua utilização precoce ou tardia (várias linhas).
(ii) Tarceva (OSI-774, erlotinibe)
Foi demonstrado que a Tarceva melhora a sobrevivência em pacientes com NSCLC que falharam na quimioterapia de primeira ou segunda linha, mas dois ensaios fase III de Tarceva em combinação com quimioterapia para NSCLC avançado mostraram que a combinação de Tarceva com cisplatina/gemcitabina ou Tarceva com carboplatina/paclitaxel não mostrou superioridade em termos de melhoria da sobrevivência e qualidade de vida.
Os principais efeitos secundários da Tarceva são erupções reversíveis e vermelhidão cutânea. Vários ensaios clínicos de fase II também demonstraram a elevada eficácia da Tarceva em adenocarcinoma asiático, feminino, não fumador; um estudo também recrutou 121 pacientes com carcinoma escamoso de fase IIIB-IV tomando Tarceva com uma taxa de eficácia global de 7,25% e uma sobrevida livre de doença de 3,6 meses e uma sobrevida mediana de 5,7 meses na população com intenção de tratamento analisada, com uma análise de substrato mostrando que a eficácia era independente do tabagismo, e do sexo. Miller et al. analisaram o estudo TALENT e encontraram uma mediana de sobrevivência de 23 meses para não fumadores tratados com a combinação de Tarceva e 10 meses para o grupo de quimioterapia de controlo (HR = 0,49). A análise genética retrospectiva de 274 pacientes no braço de Tarceva do estudo TRIBUTE (um ensaio clínico aleatório de Tarceva em combinação com quimioterapia) mostrou uma taxa de mutação EGFR de 13% com melhor sobrevivência do que outros pacientes no braço TRIBUTE (p < 0,001), uma taxa de eficiência mais elevada no braço de Tarceva combinada com quimioterapia para aqueles com mutações EGFR (p < 0,001) 0,05) e a taxa de mutação K-ras foi de 21%, e a sua sobrevivência foi significativamente inferior à de outros pacientes que receberam quimioterapia combinada com Tarceva.
(iii) IMC-C225 (cetuximab, erbitux)
IMC-C225 é uma utilização clínica precoce de um anticorpo monoclonal anti-EGFR humano/mouse quimérico, que foi aprovado pela FDA em Fevereiro de 2004 para o tratamento do cancro do cólon. Estudos experimentais revelaram que só o C-225 inibiu significativamente a sobrevivência das linhas de células NSCLC com expressão elevada de EGFR, e os ensaios de citometria de fluxo mostraram que o C-225 bloqueou células NSCLC na fase G0/G1, mas foi ineficaz contra as linhas de células NSCLC com expressão negativa de EGFR. 29 casos foram inscritos na clínica fase I para o tratamento de C-225 de cancro do pulmão de células não pequenas, incluindo 2 casos PR e 5 casos estáveis Kim utilizou IMC-C225 + docetaxel (Tysodex) para tratar 20 NSCLC quimioterápicos com uma taxa de eficácia de 20% (4). 30% (6) dos pacientes tinham uma doença estável. DDP+NVB+C225 e quimioterapia NP só em 43 casos cada, RR: grupo C225: 31,7%, grupo de quimioterapia 20%, TTP: 4,7 vs 4,2.
No estudo clínico aleatório fase II (estudo LUCAS) de Rosell et al comparando o cetuximab em combinação com o regime NP (vincristina/cisplatina) contra o regime NP apenas em doentes com EGFR expressão positiva NSCLC progressiva, 43 casos cada um nos grupos de tratamento e controlo no momento da notificação tinham uma taxa de eficácia de 31,7% e 20%, respectivamente, com tempos médios de sobrevivência (MST) de Os resultados sugerem que o cetuximab em combinação com vincristina/cisplatina melhora ainda mais a eficácia e que a resposta cutânea é preditiva da eficácia, e que a adição de cetuximab não aumenta significativamente os efeitos secundários tóxicos típicos do NVB/DDP. cetuximab em combinação com outros agentes quimioterápicos como o cetuximab com docetaxel para NSCLC na fase II O estudo clínico aleatório fase II do cetuximab em combinação com outros agentes quimioterápicos como o cetuximab e docetaxel para NSCLC e o cetuximab em combinação com quimioterapia vs. cetuximab sequencial terapia após quimioterapia para o tratamento de primeira linha de NSCLC avançado (SWOG0342) também mostrou eficácia e benefícios de sobrevivência a longo prazo, particularmente para o paclitaxel/carboplatina em combinação com o cetuximab em combinação com quimioterapia até 10 meses MST, que pode servir como padrão para estudos semelhantes no futuro. Isto poderia ser usado como padrão para estudos semelhantes no futuro.
A chave para uma terapia orientada bem sucedida é a selecção de uma população-alvo específica
Os métodos disponíveis para a previsão da sensibilidade dos fármacos visados são: a dissociação laser assistida por matriz de adsorção de tempo de voo por espectrometria de massa (MALDI-TOF MS), imuno-histoquímica (IHC), imunofluorescência in situ (FISH) e análise de fusão de alta resolução (HRMA), que pode ser aplicada para detectar mutações nos genes.
Em 2004, a Faculdade de Medicina de Harvard descobriu que as células cancerosas mutantes EGFR eram menos sensíveis aos agentes quimioterápicos citotóxicos, mas estas células eram 100 vezes mais sensíveis ao gefitinibe do que as células do tipo selvagem sem a mutação. 2005 Lynch e Paez et al. mostraram que as mutações de eliminação em EGFR exons 19-21 correlacionadas com a eficácia de Iressa, por exemplo, em Lynch et al. Os resultados mostraram que 89% (8/9) dos pacientes NSCLC no grupo eficaz do tratamento de Iressa tinham mutações no domínio estrutural da tirosina do gene EGFR, enquanto que nenhum paciente (0/7) no grupo ineficaz do tratamento tinha mutações (p<0,001). As mesmas descobertas foram confirmadas na ASCO 2006 pelo Professor Wu Yilong na China numa população chinesa: o tratamento com gefitinibe com mutações EGFR teve uma elevada taxa de remissão e uma longa sobrevivência. Um estudo japonês descobriu que as mutações no EGFR eram mais clinicamente preditivas do que o número de cópias genéticas; outros estudos revelaram que as mutações no exon 19 se correlacionavam mais com a eficácia do que as mutações no exon 21. Um estudo espanhol recrutou 297 pacientes com tumores de fase IIIB e IV obtidos por captura de microdissecção laser e concluiu que 100% dos pacientes com exon 19 deleções foram eficazes contra Tarceva, enquanto 75% dos pacientes com mutações L858R foram eficazes contra Tarceva, utilizando o ensaio TaqMan em combinação com Genscan.
Em 2005, o Dr. William Pao descobriu que as mutações adquiridas no gene EGFR fizeram com que o adenocarcinoma pulmonar perdesse a susceptibilidade ao Gefitinib e Tarceva, sugerindo assim que a segunda mutação no gene EGFR foi responsável pela perda de susceptibilidade ao Gefitinib e Tarceva. Pensa-se agora que a segunda mutação no gene EGFR é o Tefitinib. A segunda mutação, agora considerada T790M, está localizada na região cinase do EGFR e inclui uma substituição da metionina por treonina. 14 pacientes foram estudados por Mitsudomi: os sensíveis ao Gefitinib no início do tratamento desenvolveram mais tarde uma resistência adquirida ao Gefitinib. Utilizando a PCR quantitativa em tempo real combinada com sondas específicas de mutações fluorescentes, foram detectadas mutações em EGFR em todos os 14 pacientes (9 com exon 19 deleções e 5 com mutações em L858). Além disso, verificou-se que 7 dos 14 pacientes tinham uma mutação T790M, predominantemente em mulheres não fumadoras, e nenhum dos 14 pacientes tinha uma mutação K-ras. Como controlo, não foram encontradas mutações T790M em espécimes não tratados com EGFR-TKI. Isto é uma boa indicação de que as mutações no EGFR são um indicador da eficácia dos inibidores de TK, mas também que as mutações em T790 são um segundo alvo em pacientes que são primeiro sensíveis e depois resistentes a tais inibidores de TK, e portanto, o estudo de medicamentos que visam as mutações em T790 tem o potencial de beneficiar novamente este grupo de pacientes.
IV. Drogas neovasculares anti-tumorais
Os medicamentos de neovascularização antitumoral utilizam principalmente anticorpos monoclonais para os inibidores VEGF ou VEGFR ou VEGFR de tirosina cinase.
(i) Bevacizumab (Avastin, rhuMAb-VEGF)
Bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-vascular endotelial humano recombinante, liga-se ao VEGFR, bloqueia a sinalização celular nos vasos tumorais, inibe o crescimento dos vasos tumorais e suprime as células tumorais. combinado com o regime de Bevacizumab, incluindo 99 pacientes com NSCLC, teve uma taxa de eficácia de 31,5% e 18,8% nos grupos Bevacizumab e de controlo, respectivamente, com tempos médios de sobrevivência de 17,7 e 14,9 meses, sugerindo que a quimioterapia combinada com Bevacizumab foi eficaz.
O estudo ECOG-E4599, um ensaio clínico aleatório de Avastin em combinação com quimioterapia, foi iniciado em Julho de 2004 e inscreveu 878 pacientes com cancro do pulmão avançado (NSCLC). O estudo comparou o efeito do regime padrão de quimioterapia da politenatase + carboplatina com ou sem Bevacizumab no resultado da fase IIIB ou IV NSCLC. Com um seguimento médio de 9,4 meses, os resultados mostraram que a quimioterapia mais o grupo Bevacizumab (434 casos) teve uma sobrevivência média de 12,5 meses e 10,2 meses, respectivamente, em comparação com o grupo de quimioterapia combinada padrão (444 casos), com taxas de remissão clínica de 27% e 10%, respectivamente, e sobrevivência sem progressão do tumor de 6,4 meses e 4,5 meses, respectivamente, e taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos:51,9% no grupo bevacizumab e 22,1% no grupo Bevacizumab. 51,9%, 22,1% comparado com 43,7%, 16,9% no grupo de controlo. O efeito adverso grave mais comum no estudo clínico foi a hemorragia pulmonar, com hemoptise em seis pacientes e morte em quatro, todos eles com tumores localizados junto a grandes vasos sanguíneos, e formação de cavidades ou necrose em cinco tumores, quatro dos quais eram escamosos.
Este estudo demonstra pela primeira vez que Bevacizumab em combinação com quimioterapia (paclitaxel + carboplatina) pode melhorar significativamente o tempo de progressão da doença (TTP) e prolongar a sobrevivência em NSCLC com metástases recorrentes ou distantes, demonstrando a importância de Bevacizumab no tratamento do cancro do pulmão. Este estudo é também um dos poucos estudos positivos em 10 anos de quimioterapia padrão (politeno-tase + carboplatina) em combinação com agentes alvo para melhorar a sobrevivência em NSCLC primários avançados, e o primeiro estudo a alcançar resultados positivos com agentes alvo monoclonais em combinação com quimioterapia em NSCLC avançados, sugerindo que o paradigma do padrão de cuidados mudou para alguns pacientes específicos. Portanto, o estudo ECOG-E4599 recomendou paclitaxel/carboplatina em combinação com bevacizumab como regime de referência para o tratamento de primeira linha de pacientes avançados não-químicos NSCLC sem contra-indicações (historial de hemorragia, metástases cerebrais), e o NCCN dos EUA reviu as suas directrizes de tratamento NSCLC no ano passado para incluir bevacizumab em combinação com quimioterapia como um dos regimes recomendados para o tratamento de primeira linha de pacientes avançados NSCLC.
(ii) ZD6474
ZD6474 é um novo inibidor oral de tirosina quinase que actua sobre os receptores VEGF, EGF e RET. É também o primeiro inibidor de dupla via, actuando tanto no VEGFR como no EGFR, e foi concebido para bloquear uma via de sinalização chave que provoca a angiogénese tumoral (a criação de novos vasos sanguíneos para alimentar o crescimento tumoral), o que significa que impede tanto a neovascularização tumoral como a expansão das células tumorais. Isto significa que a droga pode parar tanto o crescimento de novos vasos sanguíneos como a expansão de células tumorais, e é extremamente fácil de administrar oralmente.
De acordo com um estudo clínico fase I realizado no Japão, a ZD6474 (300mg/d) foi bem tolerada e teve um bom efeito anti-tumoral (4 PRs em 9 pacientes NSCLC), sendo os principais efeitos adversos a erupção cutânea, diarreia e intervalo QT prolongado. De acordo com um estudo clínico fase II de ZD6474 300mg/d apenas versus gefitinib 250mg/d apenas, ZD6474 teve uma taxa de remissão de tumores mais elevada e sobrevida sem progressão mais longa (PFS), com um aumento mais pronunciado de PFS em pacientes com cancro do pulmão de pior prognóstico. Outro ensaio clínico fase II de ZD6474 combinado com doxorubicina no tratamento da segunda linha de 127 NSCLC mostrou que havia uma tendência para PFS mais longa com doxorubicina combinada com ZD6474, em comparação com a doxorubicina apenas.
V. Quimioterapia combinada com terapia orientada
A combinação de uma terapia orientada com quimioterapia convencional tem efeitos aditivos ou sinérgicos? Tentativas foram feitas para obter uma resposta a esta pergunta. Embora estudos pré-clínicos tenham demonstrado a sinergia entre terapia orientada e quimioterapia, os resultados de vários grandes estudos clínicos demonstraram que pequenos medicamentos intracelulares, tais como gefitinibe, erlotinibe, affinitak, lonafarnib e bexaroteno não aumentam a eficácia da quimioterapia em combinação com a quimioterapia e não conseguiram demonstrar um benefício em termos de sobrevivência, mas Alguns grandes medicamentos moléculas (anticorpos monoclonais) como o cetuximab, bevacizumab e endostar mostraram sinergia com a quimioterapia, desde a eficácia até ao tempo de sobrevivência, embora a quimioterapia padrão de primeira linha combinada com terapia orientada nestes estudos de resultados positivos também tenha beneficiado apenas alguns doentes.
Estas descobertas levaram os estudiosos clínicos a pensar mais racionalmente sobre terapias direccionadas, como dominar o momento e a sequência apropriada da administração de medicamentos direccionados em combinação com a quimioterapia? Como podem as terapias orientadas “visar” os beneficiários mais prováveis de uma forma verdadeiramente eficaz?
Uma das novas tendências na investigação futura será a combinação orgânica de quimioterapia e terapia biologicamente orientada para desenvolver planos de tratamento individualizados altamente eficazes e de baixa toxicidade para os pacientes. Acredita-se que com uma investigação básica e estudos clínicos mais aprofundados, bem como a acumulação de experiência dos clínicos no uso de drogas e a melhoria das estratégias de tratamento, o papel e o estatuto da terapia orientada no NSCLC avançado tornar-se-á cada vez mais importante.