A hiperplasia dos gânglios das mega-linfócitos (Castleman’s isease (CD)), também conhecida como hiperplasia linfóide folicular vascular, é uma doença linfoproliferativa rara. A doença foi inicialmente notificada por Castleman et al. em 1956 (1) e os dois principais tipos clínicos são monocêntricos e multicêntricos. O tipo monocêntrico está confinado a um único gânglio linfático, enquanto o tipo policêntrico se apresenta tipicamente com múltiplos gânglios linfáticos aumentados em todo o corpo. A histologia está dividida em três tipos principais: 1) tipo de vaso transparente 2) tipo de célula plasmática e 3) tipo misto. O CD de vaso limpo representa aproximadamente 90% dos doentes com CD monocêntrico (2). Enquanto a maioria dos pacientes com CD multicêntrico são do tipo plasmócito, o tipo misto tem ambos. A doença localiza-se principalmente no tórax, especialmente na região mediastinal, e é predominantemente monocêntrica, sendo rara a policitemia vera. Enquanto as formas monocêntricas podem ser curadas por excisão cirúrgica, a policitemia vera é muito difícil de tratar e tem um mau prognóstico. Embora a investigação esteja a progredir, há ainda uma falta de compreensão profunda da patogénese, características clínicas, tratamento e prognóstico desta doença, e o diagnóstico e tratamento são limitados.
Patogénese.
A patogénese da DC é ainda desconhecida, e estudos recentes têm sugerido principalmente que a origem da doença se deve a uma sobreproliferação de linfócitos B e células plasmáticas nos gânglios linfáticos causada por um defeito na regulação imunitária (3). Do mesmo modo, estudos imunológicos confirmaram que a patogénese da DC pode estar relacionada com infecções virais. Em contrapartida, há relatos de casos de DC que ocorrem sem provas de infecção viral significativa (4). Foi relatado um pequeno número de casos associados ao desenvolvimento do sarcoma de Kaposi (5). Nos últimos anos, verificou-se que o herpesvírus humano 8
HHV-8) está presente em CD multicêntrico, sugerindo que o HHV-8 pode desempenhar um papel na patogénese do CD (6). Verificou-se também que a DC pode estar associada a certas doenças, tais como a infecção pelo HIV, síndrome de POEMS, amiloidose, insuficiência renal, e linfoma (7-10).
Morbidez.
A hiperplasia de enxerto linfático gigante é uma doença hiperplásica benigna rara para a qual não há incidência exacta até à data. Mais de 500 casos foram até agora notificados internacionalmente, sendo o número máximo de casos no estrangeiro de 85, notificados por Sarrot-ReynauldF et al. em 1998 (11), e o número máximo de casos na China de 43, notificados por Ye Bo e Sun Kling et al. em 2009 (12). O tipo mais comum reportado até agora é o CD monogénico descrito por Castleman et al. em 1956
(1), enquanto que múltiplos tipos são relativamente incomuns. Interconversão do tipo monocêntrico com policentricidade não foi relatada até agora.
Tipagem patológica.
A patologia da DC está dividida em três tipos principais: 1) vascular hialina 2) plasmática 3) mista. 90% da DC monocêntrica é vascular hialina
(2), a maioria dos pacientes com CD multicêntrico são plasmócitos, e o tipo misto é ambos. A patologia do tipo vascular hialina caracteriza-se por hiperplasia folicular dos gânglios linfáticos doentes e hiperplasia interfolicular e alterações hialinas, com alguns dos pequenos linfócitos dispostos num padrão circular em torno do centro germinal (assemelhando-se a uma estrutura semelhante a uma pele de cebola). A patologia do tipo de plasmócito caracteriza-se por folículos aumentados com manchas de plasmócitos nos gânglios linfáticos doentes e menos proliferação vascular do que o tipo vascular hialino. No tipo misto, a patologia é caracterizada por um acentuado espessamento do peritélio linfonodal, um aumento do número de folículos linfáticos, alguns dos quais activos, com penetração capilar, e um arranjo concêntrico de pequenos linfócitos na camada folicular. Os folículos são intercalados com plasmócitos, pequenos linfócitos e hiperplasia de pequenos vasos sanguíneos.
Características clínicas.
O CD pode ocorrer em qualquer idade, mesmo em bebés e crianças, sendo o aparecimento de adultos mais comum. Os sintomas clínicos da DC variam consideravelmente entre os dois principais subtipos clínicos. A forma mono-típica não tem manifestações clínicas óbvias, mas pode ocasionalmente apresentar-se com sintomas localizados devido à compressão das vias aéreas circundantes por gânglios linfáticos aumentados; a forma poli-típica pode estar associada a sintomas sistémicos significativos.
O CD pode desenvolver-se numa vasta gama de tecidos em que os gânglios linfáticos estão presentes. A doença localiza-se mais frequentemente no tórax, particularmente na região mediastinal. De acordo com Gotway MB et al, o local mais frequente de CD é a cavidade torácica, com CD monocêntrico a representar 60% a 70% dos casos. Na China, um estudo de Zhou Naikang et al. mostrou que os bons sítios de CD no peito incluíam o mediastino superior direito, mediastino posterior direito, mediastino superior esquerdo, hilar esquerdo, hilar direito, e lóbulo superior direito do pulmão (13). Em contraste, o estudo de Ye Bo e Sun Kling et al. mostrou que o CD era mais comum no peito em cerca de 50% dos casos, seguido pelo pescoço e abdómen, mas não em outras áreas (12).
Os sintomas sistémicos e primários da DC estão também relacionados com a sua classificação histológica; 97% dos doentes com DC vascular hialina podem não ter sintomas óbvios na apresentação, mas alguns podem ter sintomas de compressão vascular traqueobrônquica ou periférica devido ao aumento dos gânglios linfáticos, tais como dispneia, tosse seca, dores no peito, hemoptise e irritação venosa. Este tipo é na sua maioria benigno e tem uma tendência auto-limitada, com uma taxa de sobrevivência de cinco anos de quase 100%. Embora o tipo de plasmócito seja um tipo raro de DC, progride mais rapidamente clinicamente (2). Embora as lesões possam ser limitadas, podem estar associadas a sintomas sistémicos tais como febre, suores nocturnos, mal-estar, anemia, aumento do ESR, perda de peso, hipogamaglobulinemia policlonal e plasmocitose na medula óssea (14). A maioria destes sintomas sistémicos pode desaparecer após a remoção cirúrgica da lesão.
Diagnóstico.
A macro linfadenopatia é uma doença clínica complexa e embora a sua apresentação clínica se assemelhe à do linfoma, as suas características histológicas são bastante diferentes das do linfoma. O cd apresenta-se normalmente como hiperplasia de gânglios linfáticos policlonais e, raramente, como hiperplasia monoclonal semelhante à do linfoma. Verificou-se também que o CD está associado a algumas doenças imunodeficientes adquiridas, infecção por VIH, sarcoma de Kaposi, alguns tumores e doenças hematológicas, e glomerulonefrite membranosa.
Hoje em dia ainda não há progressos significativos no diagnóstico pré-operatório da DC, apoiando-se principalmente em radiografias torácicas pré-operatórias, TC e outros estudos de imagem e vários testes laboratoriais. No entanto, o diagnóstico pré-operatório da DC é muito difícil devido ao facto de a DC poder ocorrer em qualquer tecido desde que existam gânglios linfáticos presentes (5). Em termos de imagiologia, a imagiologia convencional é difícil de conseguir um diagnóstico definitivo. Foi demonstrado que a razão pela qual o ultra-som, a TC, a RM e o FDG-PET foram utilizados para o diagnóstico da DC mas são difíceis de confirmar é que a apresentação imagiológica da DC é muito semelhante à de muitas doenças, tais como linfoma, tuberculose, doença nodular e sarcoma retroperitoneal (15). Embora a forma multicêntrica esteja frequentemente associada à hepatoesplenomegalia, anemia, insuficiência renal e síndrome POEMS, e possa ser acompanhada pelo sarcoma de Kaposi e síndrome de imunodeficiência, os testes laboratoriais podem revelar anomalias no sangue de rotina, função hepática, ESR e função renal, mas não foram encontrados testes laboratoriais específicos para o diagnóstico da DC.
Portanto, um diagnóstico correcto da DC requer uma análise completa da apresentação clínica, histologia, imagiologia e imuno-histoquímica primeiro (16), e baseia-se em descobertas patológicas para fazer o diagnóstico final.
Tratamento.
Os tratamentos existentes para a DC incluem ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia. Não há consenso sobre o tratamento exacto do CD. A ressecção cirúrgica é até agora considerada o tratamento mais apropriado para a DC monocêntrica. Hee Yeon Seo et al. usaram um regime de quimioterapia CHOP e Harada N et al. usaram antagonistas dos receptores de interleucina-6 para tratar CD inoperável com bons resultados (4,17). A utilização generalizada da toracoscopia na ressecção de algumas lesões mediastinais benignas mostrou também que a ressecção toracoscópica dos gânglios linfáticos hiperplásicos pode ser uma alternativa eficaz à toracotomia aberta tradicional (18,19). Em termos de tratamento cirúrgico, a DC requer uma preparação pré-operatória adequada devido ao seu rico fornecimento de sangue, anatomia envolvente complexa e proximidade dos vasos sanguíneos e nervos. Na China, estudos têm demonstrado que a cirurgia da DC leva muito tempo e pode envolver uma perda significativa de sangue intra-operatória, pelo que são necessárias imagens pré-operatórias completas e uma preparação adequada do sangue para o tratamento cirúrgico da DC. Em termos de quimioradioterapia, há muitos regimes de quimioterapia relatados na literatura, e não existe um regime uniforme de quimioterapia. Alguns regimes de quimioterapia têm alcançado bons resultados, tais como o regime de quimioterapia CHOP aplicado por Hee Yeon Seo et al. Alguns estudiosos também alcançaram bons resultados no tratamento da DC monocêntrica que não pode ser ressecada cirurgicamente pela radioterapia.
O prognóstico do CD pode variar dependendo da encenação histológica e clínica. Os tipos monocêntricos tendem a ter um bom prognóstico, e a recorrência é menos comum após a ressecção cirúrgica completa dos tipos monocêntricos e alguns multicêntricos, mas nos últimos anos a literatura tem relatado que a DC multicêntrica tem um mau prognóstico e é propensa a recorrência ou desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin, Kaposarcoma, e doença de Hodgkin levando à morte (8,20).
Dada a raridade da hiperplasia linfonodal gigante e a diversidade da sua apresentação clínica, não tem sido estudada prospectivamente de uma forma muito válida até à data. Como resultado, muitas perguntas permanecem sem resposta. Por exemplo, a patogénese, o papel do HHV-8 na doença, a relação patológica entre DC e linfoma e a escolha do tratamento para a DC multicêntrica. Contudo, uma análise da literatura disponível mostra que existe uma distinção clara entre formas monocêntricas e multicêntricas. O tipo monocêntrico na sua maioria não tem sintomas clínicos óbvios e recupera bem após a excisão cirúrgica da lesão, com baixa recorrência; o tipo multicêntrico tem na sua maioria sintomas sistémicos e a recorrência é observada após a excisão cirúrgica.