Nos tumores em fase avançada, ocorrem normalmente metástases múltiplas por todo o corpo, sendo impossível controlar a disseminação do tumor através de cirurgia ou radioterapia, e a única forma de controlar as células tumorais disseminadas é através de quimioterapia ou de terapia dirigida. A prática clínica confirmou que a terapia dirigida só é aplicável a um pequeno número de pessoas, enquanto os doentes que fazem quimioterapia normalmente só melhoram o seu tempo de sobrevivência em um a dois meses em comparação com os doentes sem quimioterapia, mas à custa de uma qualidade de vida significativamente inferior e de elevados custos de tratamento. De um ponto de vista humanista, a quimioterapia é uma opção que mais do que se paga a si própria. Com os últimos avanços médicos em 2015, os doentes com tumores avançados têm uma nova opção – a imunoterapia. A investigação mais recente sugere indícios de que estratégias eficazes de imunoterapia tumoral visam promover o ciclo tumor-imune e anular os efeitos imunossupressores dos tumores estabelecidos. As ferramentas imunoterapêuticas comuns incluem as citocinas (que promovem a maturação das células dendríticas e a diferenciação das células T), os inibidores dos pontos de controlo (que impedem a falta de resposta das células T), os agonistas dos receptores toll-like, os vírus oncolíticos (que induzem a morte necrótica das células tumorais, a libertação de padrões moleculares associados ao risco (DAMPs) e outros agentes imunoterapêuticos. Os vírus oncolíticos (que induzem a morte de células tumorais necróticas, a libertação de padrões moleculares associados ao risco (DAMPs), a ativação da autoimunidade sistémica), as células T primárias e a transferência excessiva de células T geneticamente modificadas (que podem reconhecer antigénios tumorais específicos através de receptores de células T). As vacinas também têm sido intensamente estudadas devido à sua capacidade de ativar as células T. No entanto, as vacinas não têm uma atividade antitumoral significativa, talvez porque não resistem aos efeitos imunossupressores do microambiente tumoral. Um ensaio clínico aleatório de fase II foi conduzido pela famosa equipa de Le, nos EUA, que optimizou a imunoterapia de uma forma mais racional e precisa. Estão a avaliar a eficácia da terapia com a vacina contra a ciclofosfamida e o tumor (GVAX), bem como da terapia combinada com a vacina contra a ciclofosfamida e a Listeria monocytogenes recombinante em doentes com cancro do pâncreas. O GVAX é uma vacina alogénica de células tumorais codificada pelo fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF). Os pormenores da combinação de imunoterapia são que a ciclofosfamida foi administrada juntamente com a vacina tumoral, seguida de um grande número de injecções de Listeria monocytogenes recombinante viva, uma bactéria que exprime mesotelina e a liberta no citoplasma das células apresentadoras de antigénios. Sessenta e um pacientes foram tratados com a combinação de ciclofosfamida-vacina tumoral-listeria monocytogenes recombinante, e 29 pacientes foram tratados com ciclofosfamida-vacina tumoral. Não se registaram respostas objectivas antes ou depois do tratamento em nenhum dos grupos, mas a sobrevivência global foi significativamente mais elevada no grupo da combinação (9,7 meses versus 4,6 meses, P=0,02). Este facto pode estar associado a níveis elevados de respostas de células T CD8+ específicas da mesotelina. Este estudo sugere que mesmo o cancro pancreático avançado de difícil tratamento (cancro pancreático) responde terapeuticamente à imunoterapia tumoral. O estudo combina múltiplas modalidades terapêuticas para melhorar os resultados do tratamento, como a ciclofosfamida (cancro do pâncreas) para reduzir os níveis de células T reguladoras, vacinas alogénicas de células inteiras para ativar a resposta inicial das células T, a libertação de GM-CSF para promover a agregação e maturação das células dendríticas locais e a utilização de bactérias intracelulares para ativar os receptores toll-like e a imunidade inata, Regulação positiva da expressão de mesotelina nas células apresentadoras de antigénios para iniciar respostas de células T específicas de antigénios. Embora não tenha havido remissão objetiva neste estudo, os resultados da análise predefinida da sobrevivência global foram promissores. Esta é uma caraterística comum dos ensaios de imunoterapia em que não se observa uma remissão objetiva ou uma sobrevivência livre de progressão, o que pode dever-se a uma cinética retardada na resposta terapêutica. Por conseguinte, ao conceber novos ensaios clínicos, é aconselhável utilizar a sobrevivência global ou outros resultados de parâmetros finais como indicadores para avaliar a eficácia potencial da imunoterapia tumoral. É importante referir que a imunoterapia tumoral é bem tolerada em comparação com a quimiorradioterapia. Os efeitos adversos mais comuns observados na imunoterapia limitam-se a febre, linfopenia, fadiga e níveis elevados de enzimas hepáticas. Este facto pode estar relacionado com a presença de GM-CSF nos medicamentos de imunoterapia. Atualmente, a imunoterapia celular para tumores foi abandonada na Europa e nos Estados Unidos devido à sua eficácia não avaliável. Citando o defensor da imunoterapia celular para tumores: “Não sei para onde foram as células imunitárias expandidas in vitro, a única coisa de que tenho a certeza é que não estão concentradas nas lesões tumorais. A estratégia da prática clínica da imunoterapia tumoral: quebrar a tolerância imunitária tumoral local através de quimioterápicos ligeiros ou de radioterapia, etc., e, ao mesmo tempo, inativar por luz ultravioleta as próprias células tumorais expandidas in vitro, o produto + injeção subcutânea de GM-CSF para a cura. Em seguida, injeção subcutânea de produtos bacterianos, como o lipopolissacárido, para ativar os receptores do tipo Toll. Regime melhorado: quebra da tolerância imunitária local, misturando células tumorais homólogas humanas com células tumorais próprias, injeção subcutânea de GVAX, seguida de Listeria monocytogenes recombinante viva. Durante estes tratamentos, o condicionamento da MTC tem um efeito sinérgico.