Desde a introdução do HAART no tratamento da SIDA em 1996, a morbilidade e mortalidade associadas à SIDA diminuiu significativamente. No entanto, os efeitos secundários tóxicos do uso de medicamentos a longo prazo tornaram-se um problema proeminente e por vezes ameaçador de vida, limitando severamente a sua utilização na prática clínica. Dois inibidores de transcriptase reversa de nucleósidos (NRTIs) em combinação com qualquer um dos inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeos (NNRTIs) ou inibidores de protease (PIs) são actualmente o regime HAART comummente utilizado para doentes com VIH na China. Os NRTIs podem causar hiperlactatemia ou acidose láctica, o que tem sido relatado na literatura no estrangeiro. Embora a incidência de acidose láctica seja baixa, uma vez que ocorre, a taxa de mortalidade permanece elevada mesmo que a medicação relevante seja descontinuada. Por conseguinte, é importante que o pessoal médico adquira conhecimentos sobre acidose láctica causada por NRTIs, que detecte os doentes com hiperlactatemia numa fase precoce e que tome medidas atempadas para reduzir a incidência de reacções adversas graves durante o tratamento HAART em doentes com SIDA e para maximizar a vida dos doentes. 1) Incidência de acidose láctica em pacientes que recebem análogos de nucleósidos a longo prazo: Um estudo retrospectivo mostrou que o seguimento de 1735 pacientes com SIDA (1093 mulheres) no HAART de Abril de 2004 a Agosto de 2005 revelou 22 mulheres e 1 homem que desenvolveram acidose láctica. A incidência global foi de 10,6 casos/1000 pessoas-anos, com uma diferença significativa entre homens e mulheres, com uma incidência feminina de 16,1 casos/1000 pessoas-anos e uma incidência masculina de 1,2 casos/1000 pessoas-anos. A hiperlactatemia também ocorreu em 37 mulheres e 7 homens, com uma incidência de 20,2 casos/1000 anos-pessoa para todos, com uma diferença na incidência por sexo (8,7 casos/1000 anos-pessoa e 27 casos/1000 anos-pessoa para homens e mulheres, respectivamente). A obesidade pode também ser um factor de risco elevado, sendo os pacientes primários com um índice de massa corporal superior a 30, responsáveis por 25% de toda a acidose láctica e hiperlactatemia acima descrita. Quase todos os pacientes que eventualmente desenvolveram acidose láctica ou hiperlactatemia foram tratados com d4T. 56 pacientes que reiniciaram HAART e passaram do regime original de d4T para AZT não tiveram recidivas aos 4,6 anos de seguimento. Além disso, um estudo sul-africano mostrou uma incidência de acidose láctica após 18 meses de HAART (3TC + d4T + 1NNRTI) de 19 casos por 1000 pessoas-anos, uma duração média de 7,5 meses sobre o fármaco, um pico médio de lactato sanguíneo de 9,3 mmol/l e uma taxa de mortalidade de 29%. A taxa de mortalidade global da acidose láctica foi de 30-60%, e quando o lactato de sangue era >10 mmol/l, a taxa de mortalidade foi de quase 100%. A incidência de hiperlactatemia assintomática ou ligeiramente sintomática em doentes em terapia antiviral de nucleosídeos a longo prazo é de 8-20%, dependendo de uma série de factores como a própria definição de acidose láctica, a duração do tratamento com NRTI, o uso de medicamentos específicos e a demografia. A maioria dos estudos mostrou uma incidência de 0,5-1% de hiperlactatemia sintomática em doentes que recebem NRTI. Os análogos nucleósidos são tóxicos para as mitocôndrias da ordem de d4T/ddi>d4T>ddI>AZT. Outras NRTI como 3TC (lamivudina), FTC (emtricitabina), TDF (tenofovir), ABC (abacavir) raramente a provocam. Os factores de risco para o desenvolvimento da acidose láctica incluem: mulher, gravidez, obesidade, combinação de ddi e d4T, uso de ribavirina ou hidroxiureia. 2. a patogénese da acidose láctica em doentes com SIDA: a glucose é metabolizada em condições aeróbias para produzir água e CO2 num processo conhecido como oxidação aeróbia, enquanto que em condições anaeróbias ou danos mitocondriais a glucose é decomposta em piruvato e depois o lactato é produzido sob a acção catalítica da desidrogenase láctica, que é o produto final da glicólise. A hiperlactataemia é definida como um nível de lactato sanguíneo de 2mmol/L ou mais. Pode apresentar-se como assintomática, ligeiramente sintomática ou mesmo como uma acidose láctica fatal grave. A acidose láctica é geralmente diagnosticada quando o nível de lactato sanguíneo é superior a 5 mmol/L e o doente apresenta as características clínicas e os indicadores bioquímicos da acidose metabólica. O mecanismo causal não é totalmente compreendido e presume-se que esteja relacionado com factores tais como análogos nucleósidos que alteram o metabolismo do oxigénio e induzem danos mitocondriais, os danos hepáticos existentes no próprio indivíduo ou perturbações nutricionais (por exemplo, falta de vitamina B2 e levocarnitina). As IRNs danificam as mitocôndrias porque inibem a polimerase do ADN mitocondrial g. Esta inibição leva a uma falta de ADN mitocondrial e a uma redução na síntese de proteínas que mantém a função mitocondrial normal, resultando em função mitocondrial anormal e acidose láctica. As ITNR também podem prejudicar o ciclo de oxidação b, impedindo que ácidos gordos de cadeia longa entrem nas mitocôndrias e se acumulem no citoplasma, levando a um aumento da glicólise e consequentemente a um aumento do lactato, resultando num desequilíbrio na relação lactato/piruvato. Os NRTIs também causam acumulação de gordura no fígado, o que prejudica a capacidade do fígado de quebrar o lactato de forma eficiente, levando a um aumento dos níveis de lactato no sangue. A história natural da hiperlactatemia permanece pouco clara, e são necessários mais estudos científicos para determinar se pacientes assintomáticos com hiperlactatemia progredirão definitivamente para a acidose láctica após a utilização continuada de NRTIs. 3. características clínicas e diagnóstico de acidose láctica: Os sintomas de acidose láctica podem manifestar-se como agudos ou subagudos de início, sendo o subagudo geralmente mais comum. No início da acidose láctica, os doentes têm frequentemente sintomas difíceis de classificar, tais como desconforto gastrointestinal, distensão abdominal, diarreia, perda súbita de peso; em casos graves, fraqueza dos membros, dores musculares, dores hepáticas ou alargamento, função hepática anormal, pancreatite aguda, e acidose metabólica descompensada. A possibilidade de acidose láctica precisa de ser considerada em doentes que tenham estado anteriormente estáveis e que depois desenvolvam estes sintomas rapidamente dentro de poucos dias. A acidose láctica é considerada quando o lactato de sangue é 5 mmol/l com um pH de 7,35, desde que seja garantida a recolha correcta da amostra. Foi relatado na literatura que em doentes com SIDA tratados com NRTIs, a acidose láctica é geralmente assintomática quando o lactato sanguíneo está entre 2,0-5,0 mmol/l e é referida como hiperlactatemia assintomática; a acidose láctica é diagnosticada quando o lactato sanguíneo é 5 mmol/l com sintomas clínicos correspondentes; ou quando o lactato sanguíneo é 10 mmol/l com ou sem sintomas clínicos. Outros indicadores laboratoriais que podem ser anormais incluem CPK (creatina quinase) anormalmente elevada, LDH (lactato desidrogenase), AMY (amilase), AST (glutamato aminotransferase), AG (anion gap), hipoproteinemia, diminuição do pH, diminuição da concentração de iões HCO3 (bicarbonato) e esteatose hepatocelular. A acidose láctica raramente ocorre quando o lactato sanguíneo é <5 mmol/L (10). Contudo, é importante que os clínicos prestem alguma atenção aos doentes com níveis de lactato sanguíneo de 2-5 mmol/L sem sintomas clínicos. A precisão e fiabilidade do teste do nível de lactato no sangue requer uma colheita de amostras muito rigorosa: devem ser utilizados tubos de colheita de sangue oxalato de flúor; não devem ser utilizados torniquetes durante a colheita de sangue; as amostras devem ser mantidas refrigeradas e transportadas para o seu destino no prazo de 4 horas; e nenhuma actividade extenuante durante 24 horas antes da colheita de sangue para assegurar um fornecimento adequado de oxigénio. Normalmente o nível de lactato sanguíneo está correlacionado com a gravidade da doença: de acordo com as estatísticas, 0-2mmol/L é o nível normal, 5-10mmol/L tem uma taxa de mortalidade de 7%, 10-15mmol/L tem uma taxa de mortalidade superior a 30% e mais de 15mmol/L tem uma taxa de mortalidade superior a 60%. Por conseguinte, no decurso da prática clínica, devemos tomar activamente a história médica, examinar cuidadosamente o corpo e analisar as características da doença, de modo a detectar os sinais de acidose láctica nos doentes de forma atempada e precoce e tomar medidas atempadas para reduzir a taxa de mortalidade. Na prática clínica, os doentes que recebem NRTI devem ser alertados para os seguintes sintomas: dispneia inexplicável, náuseas, dores abdominais, desgaste e/ou insuficiência hepática; testes laboratoriais anormais inexplicáveis: fosso aniónico elevado, hipoproteinemia, diminuição do HCO3, etc.; grupos especiais: mulheres grávidas que actualmente tomam NRTI, aquelas que sofreram anteriormente de acidose láctica e que deixaram de tomar NRTIs e que estão agora a tomá-las novamente. actualmente a tomá-las de novo. 4) Tratamento e prognóstico da acidose láctica: Devemos fazer planos de tratamento diferentes de acordo com os diferentes níveis de lactato sanguíneo e características clínicas dos pacientes. Em geral, os doentes com níveis de lactato sanguíneo inferiores a 5 mmol/L não requerem tratamento especial, e a monitorização dos níveis e sintomas de lactato sanguíneo é suficiente. Se as condições o permitirem, o stavudine ou desoxinivalenol pode ser substituído por ABC/TDF, por exemplo. A maioria dos investigadores acredita agora que a terapia anti-retroviral precisa de ser descontinuada imediatamente para qualquer doente com VIH no HAART com lactato de sangue >5 mmol/L com sintomas clínicos apropriados, ou quando o lactato de sangue é >10 mmol/L. Além disso, a ingestão de glicose deve ser restringida, correcção ácida com bicarbonato de sódio sedativo apropriado, complexos vitamínicos tais como levocarnitina 1g Tid, riboflavina (vit B2) 50mg po qd, tiamina (vit B1) 100mg po qd, vitamina C de dose elevada 1-3g/d e coenzima Q10 100mg po qd aplicada, suporte respiratório e purificação contínua do sangue, se necessário. Não existem ensaios controlados sobre a eficácia e segurança dos medicamentos acima referidos, mas a levocarnosina é um co-factor no metabolismo aeróbio mitocondrial que não só inibe a apoptose como também inverte a toxicidade mitocondrial devido às NRTIs. . A acidose láctica grave requer não só uma terapia médica agressiva, mas também uma terapia de hemodepleção para ajudar na correcção da acidose metabólica grave e na remoção do excesso de ácido láctico produzido pelo organismo. Os 25 pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo convencional (13 pacientes) recebeu tratamento convencional, incluindo tratamento alopático, manutenção do equilíbrio hídrico e electrolítico, e 5% de bicarbonato de sódio por via intravenosa para corrigir a acidose; o grupo CVVH (12 pacientes) aplicou CVVH sobre o tratamento convencional, e as alterações no lactato sanguíneo e no pH sanguíneo antes e depois do tratamento foram observadas e analisadas. Os parâmetros de tratamento da CVVH foram: fluxo de sangue 160-180 ml/min e depois substituído a uma taxa de 2.000 ml/h. Foi utilizada heparina normal para anticoagulação, com uma dose inicial de 10 mg e 6 mg por hora para manutenção. A fórmula inicial do fluido de substituição é a seguinte: 3.000 ml de soro fisiológico, 500 ml de glicose a 5%, 335 ml de água para injecção, 150 ml de bicarbonato de sódio a 5%, 12 ml de cloreto de potássio a 10%, 3 ml de sulfato de magnésio a 25%. 10-20 ml de gluconato de cálcio a 10% são administrados num tubo separado cada hora. mmol/ L. Uma linha venosa central (agulha única, lúmen duplo) foi utilizada como acesso vascular em todos os pacientes. A CVVH foi realizada continuamente 24 horas por dia. Após a correcção inicial da acidose e o pH do sangue arterial ter subido para 7,20, a fórmula do fluido de substituição foi alterada para 2.800 ml de soro fisiológico, 500 ml de dextrose a 5%, 450 ml de água para injecção, 235 ml de bicarbonato de sódio a 5%, 12 ml de cloreto de potássio a 10% e 3 ml de sulfato de magnésio a 25%, com uma concentração de HCO-3 de 35 mmol/L e sódio de 143 mmol/L. Houve uma diferença significativa na taxa de diminuição do lactato sanguíneo e aumento do pH sanguíneo entre os dois grupos (P < 0,05), com o grupo CVVH a superar o grupo convencional; o nível de lactato no filtrado CVVH foi essencialmente o mesmo que no lactato sanguíneo concorrente; não houve diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos (P > 0,05), mas a pontuação APACHE II foi significativamente maior no grupo CVVH. Embora não tenha havido diferença significativa na mortalidade entre os dois grupos, a gravidade da doença no grupo CVVH foi significativamente mais elevada do que no grupo convencional, pelo que se pode concluir que a CVVH pode melhorar em certa medida o prognóstico dos doentes com acidose láctica grave. Portanto, a CVVH pode ser utilizada no tratamento da acidose láctica grave, e o efeito do tratamento é melhor do que o tratamento convencional. A utilização de hemofiltração contínua para o tratamento da acidose láctica tem sido relatada no estrangeiro e tem alcançado bons resultados. No tratamento da acidose láctica grave com CVVH, acreditamos que o seu mecanismo terapêutico se manifesta em dois aspectos: Primeiro, o tratamento mais fundamental da acidose láctica é o tratamento da causa, tal como a correcção do choque e a melhoria da circulação. A CVVH pode melhorar o ambiente interno do paciente, remover os muitos mediadores inflamatórios no corpo, melhorar a microcirculação, de modo a que a hipoxia tecidual seja corrigida, este mecanismo de acção da CVVH tem sido provado por muitos estudos. Outro mecanismo de acção da CVVH é que ela remove directamente o excesso de ácido láctico do corpo, reduzindo directamente a acidose e mantendo assim um ambiente interno estável. O efeito da CVVH na remoção do ácido láctico é melhorar e manter o ambiente interno do corpo, dando tempo para o tratamento da doença primária. No início do tratamento CVVH, a concentração de HCO-3 no fluido de substituição é fixada em 20 mmol/L. O objectivo é evitar que a acidose do paciente seja corrigida demasiado depressa e evitar um desvio para a esquerda na curva de dissociação do oxigénio da hemoglobina, o que aumenta a afinidade da hemoglobina pelo oxigénio e reduz a libertação de oxigénio nos tecidos circundantes, aumentando assim a hipoxia dos tecidos. Após a acidose ter sido inicialmente corrigida e o pH do sangue arterial ter subido para 7,20, a concentração de HCO-3 no fluido de substituição deve ser aumentada para 35 mmol/L para trazer o ambiente interno a um equilíbrio estável. Em resumo, o tratamento CVVH pode melhorar o ambiente interno e manter o equilíbrio ácido-base em pacientes com acidose láctica grave, e pode melhorar o prognóstico de pacientes com acidose láctica grave. Em pacientes com insuficiência respiratória, a ventilação mecânica pode aumentar a pressão parcial de oxigénio no sangue arterial, aumentar o fornecimento de oxigénio aos tecidos, reduzir a produção de ácido láctico e acelerar o metabolismo do ácido láctico, e aumentar a excreção do excesso de CO2 produzido pela infusão rápida de grandes quantidades de bicarbonato de sódio. Os sintomas de acidose láctica podem continuar ou piorar após a descontinuação da droga, e os pacientes levam muito tempo a recuperar. O ciclo de renovação do ADN mitocondrial é de 4,5-8 semanas, e os pacientes levam 4-28 semanas a recuperar dos sintomas clínicos. Enquanto a vida do paciente não estiver ameaçada pelo VIH nessa altura, o período de descontinuação é o mais longo possível até que os sintomas desapareçam e os níveis de lactato de sangue caiam na faixa normal. Um estudo recente mostrou que o tempo médio para a resolução dos sintomas após a descontinuação foi de 62 dias (7-76 dias). Se for possível uma recuperação total, os pacientes podem ser colocados de novo no HAART, mas evitando absolutamente a utilização prévia de NRTIs e de preferência a utilização de NNRTI e medicamentos baseados em PI, tais como 1 booster PI ou 1 NNRTI + 2 NRTIs conhecidos por serem menos tóxicos para as mitocôndrias (por exemplo, ABC, TDF, LAM, FTC, etc.), com remissão da hiperlactataemia depois de d4T ser substituído por ABC . É importante salientar aqui que mesmo que o paciente possa ser tratado com segurança com outras NRTIs, os clínicos devem efectuar uma monitorização regular e rigorosa do lactato neste grupo de pacientes. O prognóstico dos pacientes com acidose láctica não pode ser identificado a partir da apresentação clínica, portanto, como pode ser definido um limiar para alertar os clínicos para a possibilidade de acidose láctica? Aplicaram um valor preditivo estatisticamente derivado de 9 mmol/l para o risco de morte devido a hiperlactatemia, com um valor preditivo positivo de 82% e um valor preditivo negativo de 94,5%, com elevada sensibilidade e especificidade. O prognóstico global da acidose láctica induzida pelas NRTIs depende da causa da acidose láctica e da importância dada ao problema pelo clínico. Geralmente o nível de lactato sanguíneo correlaciona-se positivamente com a gravidade da doença. Um elevado nível de lactato que não diminui significativamente após o tratamento acima mencionado e que persiste durante um período de tempo mais longo é indicativo de um prognóstico mais pobre. Na análise multivariada, a única variável associada à mortalidade é o lactato sanguíneo >10 mmol/l. A maioria dos autores não recomenda o teste de rotina dos níveis de lactato em doentes infectados com VIH tratados com NRTIs. Pacientes com lactato sanguíneo assintomático, ligeiramente elevado e bicarbonato normal desenvolvem subsequentemente acidose láctica são raros. Em vez disso, os níveis de lactato no sangue devem ser monitorizados naqueles com sintomas de acidose láctica e testes laboratoriais anormais correspondentes, e em mulheres grávidas tratadas com NRTIs. Após a recuperação total da acidose láctica, é fortemente recomendado que os níveis de lactato sanguíneo sejam novamente verificados todos os meses durante pelo menos 3 meses após o início do tratamento, se outros medicamentos nas NRTIs forem utilizados novamente. 5) Conclusão A utilização generalizada do HAART levou a uma redução significativa da taxa de morbilidade e mortalidade e a um aumento significativo da sobrevivência dos doentes com SIDA. No entanto, os efeitos secundários tóxicos do uso de medicamentos a longo prazo, especialmente a acidose láctica, tornaram-se proeminentes e mesmo fatais para os pacientes, e constituem um grave problema tanto para os clínicos como para os pacientes de hoje. Se os doentes sobreviverem à acidose láctica, poderão ter de ir de férias de medicamentos até que o seu lactato sanguíneo normalize antes de reintroduzirem outras ITN, resultando num declínio progressivo dos níveis de CD4 durante as “férias de medicamentos”. O início da acidose láctica representa um desafio maior para o doente em termos da próxima etapa na selecção de medicamentos antivirais. Não existe um padrão definitivo de cuidados para a acidose láctica, e mesmo a descontinuação imediata de medicamentos, ventilação mecânica, terapia intensiva de suporte e correcção ácida não são por vezes suficientes, e a purificação contínua do sangue pode melhorar o prognóstico do paciente. Como clínico, a possibilidade de acidose láctica precisa de ser considerada quando um doente infectado com VIH que toma a terapia HAART contendo medicamentos NRTI tem um rápido agravamento da doença em poucos dias, com desconforto gastrointestinal, fraqueza dos membros, dor muscular, dor abdominal, e dor ou aumento do fígado, após uma condição previamente estável.