A radioterapia tem sido o padrão de tratamento do carcinoma nasofaríngeo e é um tratamento de escolha para doentes sem metástases distantes. Desde o final do século XX, devido à utilização generalizada de técnicas de radioterapia precisas (especialmente a radioterapia modulada de intensidade conformada), a taxa de controlo local melhorou significativamente, sendo as metástases distantes a principal causa de falhas [1-4]. A metástase à distância tornou-se a principal causa de fracasso.
A taxa de metástase dos gânglios linfáticos no carcinoma nasofaríngeo é elevada, com cerca de 40% a 50% dos doentes a queixarem-se de um nódulo cervical no momento do diagnóstico inicial, e mais de 70% dos doentes com metástases nos gânglios linfáticos do pescoço ao exame. A taxa de metástases a longa distância transmitidas pelo sangue do cancro nasofaríngeo é elevada, representando cerca de 10%-13% dos doentes inicialmente tratados, e a taxa de metástases a longa distância entre os doentes que morreram é tão elevada como cerca de 45%-60% [5], pelo que a taxa de doentes em fase inicial de diagnóstico clínico é baixa, pelo que é essencial um tratamento abrangente do cancro nasofaríngeo. Foi demonstrado que a utilização de quimioterapia combinada com radioterapia no tratamento do carcinoma nasofaríngeo em fase média e tardia pode melhorar a taxa de controlo local e reduzir a taxa de metástases à distância, aumentando assim a taxa de sobrevivência global e a taxa de sobrevivência sem tumores. Actualmente, estudos clínicos sobre quimioterapia neoadjuvante p quimioterapia concomitante p quimioterapia adjuvante p quimioterapia paliativa p quimioterapia de sensibilização e a combinação das modalidades de quimioterapia acima mencionadas têm sido amplamente realizadas na China e no estrangeiro.
I. Quimioterapia neo-adjuvante
A quimioterapia neoadjuvante refere-se à quimioterapia utilizada antes da radioterapia, também conhecida como quimioterapia de indução. O mecanismo da quimioterapia neoadjuvante é reduzir o risco de metástases à distância matando potenciais metástases microscópicas, e melhorar o controlo local e regional reduzindo a carga sobre o tumor nasofaríngeo primário e os gânglios linfáticos metastáticos no pescoço antes da radioterapia e facilitando a concepção do plano de radioterapia. A quimioterapia neoadjuvante tem as seguintes vantagens: o estado geral do paciente antes da radioterapia é bom, com melhor tolerância à quimioterapia; não há fibrose causada pela radioterapia e o fornecimento de sangue tumoral é bom, o que facilita a distribuição e a acção dos medicamentos de quimioterapia. Contudo, como a quimioterapia é administrada primeiro e a radioterapia local é atrasada, o efeito da sensibilização à radioterapia é mais fraco e o efeito inibidor nas células tumorais resistentes à radioterapia é menor, além disso, a quimioterapia pode acelerar a taxa de re-proliferação das células tumorais.
Em 1989, o International Nasopharynx Cancer Study Group (INCSG) e a Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group (AOCAS) organizaram um grande estudo clínico prospectivo multicêntrico para examinar o valor da quimioterapia neoadjuvante, quase simultaneamente. O estudo anterior envolveu centros da Argélia, Croácia, Grécia, França, Malásia, Marrocos, Portugal, Arábia Saudita, Espanha e Turquia, e utilizou regimes de quimioterapia neoadjuvante de Bleomicina, Epirubicina e BLM+ EPI + DDP para 3 cursos. O tempo médio de seguimento foi de 49 meses; em comparação apenas com a radioterapia, a quimioterapia neoadjuvante reduziu significativamente a incidência de recorrência local e metástases distantes e melhorou a sobrevivência sem doenças, mas não conseguiu melhorar a sobrevivência global, enquanto a toxicidade relacionada com o tratamento estava associada a uma taxa de mortalidade de 8%[6] . Neste último estudo, seis centros de tratamento no Sudeste Asiático foram inscritos em dois a três cursos de quimioterapia com Epirubicina e DDP; o número de casos inscritos foi de 334 (Ho’s stage III, IV ou N ≥ 3 cm), dos quais 167 estavam no grupo de quimioterapia neoadjuvante e 167 no grupo de radioterapia; o tempo médio de seguimento foi de 30 meses; a quimioterapia neoadjuvante não melhorou a sobrevivência sem recorrências em comparação com a radioterapia apenas. Contudo, entre os 286 pacientes (134 em quimioterapia neoadjuvante e 152 em radioterapia apenas) que tinham completado todos os tratamentos e podiam ser avaliados para resposta ao tratamento, houve uma tendência para um aumento da sobrevivência sem recorrência, P=0,053, sem diferença estatisticamente significativa em metástases distantes e sobrevivência global. Uma análise mais aprofundada dos doentes com N > 6 cm mostrou que a quimioterapia neoadjuvante melhorou a sobrevivência sem recorrência, mas não conseguiu reduzir as taxas de metástases à distância, e a sobrevivência global tendeu a melhorar[7]. Chua et al[8] analisaram ainda o resultado a longo prazo de 183 pacientes inscritos no Grupo de Estudo do Carcinoma Nasofaríngeo da Ásia-Pacífico em Hong Kong, com um seguimento médio de 70 meses. O regime de quimioterapia neoadjuvante foi DDP + 5-FU + BLM para 2 cursos, resultando em 219 casos registados em quimioterapia neoadjuvante e 221 casos registados apenas em radioterapia; 85% dos casos foram acompanhados durante mais de 5 anos. A taxa de sobrevivência local sem recorrência foi significativamente mais elevada no grupo de quimioterapia neoadjuvante em doentes com fases T3 e T4[9].
A partir dos resultados destes estudos clínicos prospectivos randomizados combinados com alguns estudos retrospectivos de casos maiores[10] , a maioria dos estudos mostrou que a quimioterapia neoadjuvante melhorou as taxas de controlo regional local em doentes com estados T e N avançados, e alguns mostraram uma redução nas taxas de metástases à distância, mas a maioria dos estudos não mostrou um benefício global de sobrevivência em termos de resultados a longo prazo.
II. quimioradioterapia sincronizada
A quimioradioterapia sincronizada refere-se ao uso de quimioterapia juntamente com a radioterapia. Funciona através da morte directa de células tumorais por agentes quimioterápicos; ou sincronizando o ciclo celular tumoral e parando-o na fase G2/M; ou aumentando o efeito de eliminação tumoral da radioterapia, inibindo a reparação dos danos subletais às células tumorais. A vantagem da quimioradioterapia sincronizada sobre outras modalidades de quimioradioterapia combinada é que existe uma sinergia com a radioterapia, o fornecimento de sangue tumoral não é destruído, não existe tumor quimioterápico pós-neoadjuvante em termos de proliferação acelerada, e não há atraso no aparecimento da radioterapia. O seu principal objectivo é não só melhorar o controlo local, mas também reduzir a incidência de metástases distantes, como foi demonstrado noutros tumores da cabeça e pescoço. Muitos estudos têm sugerido que a falha local (especialmente a recorrência de gânglios linfáticos) está positivamente correlacionada com a ocorrência de metástases distantes, e portanto o mecanismo pelo qual a radioterapia simultânea reduz as metástases distantes pode ser a morte de micro-metástases por agentes quimioterápicos e a redução de metástases distantes através do aumento da taxa de controlo local. O regime de quimioterapia para o grupo de radioterapia concorrente foi um regime de dose inferior PF (DDP 20 mg/m2 , 5-FU 400 mg/m2 , 96 h de infusão contínua) nas semanas 1 e 5 de radioterapia; o tempo médio de seguimento para todo o grupo foi de 65 meses, e as taxas de sobrevivência sem progressão e de sobrevivência global de 5 anos foram significativamente mais elevadas no grupo de radioterapia concorrente do que no grupo de radioterapia apenas (71,6% vs 53,0%, P = 0,0012 e 72,3%, respectivamente). Chan et al[12] analisaram os resultados de um estudo prospectivo em Hong Kong e mostraram ainda que a radioterapia simultânea melhorou significativamente a sobrevivência sem progressão e a sobrevivência global em doentes com estágio T3-4. e sobrevivência global.
Langendijk et al[13] e Baujat et al[14] relataram em 2004 e 2006, respectivamente, duas meta-análises baseadas em dados da literatura e bases de dados independentes resumindo ensaios clínicos aleatórios p duplo-cegos e controlados desde 1975 para analisar o efeito da quimioterapia na eficácia da radioterapia para o carcinoma nasofaríngeo localmente avançado. A quimioterapia resultou num benefício absoluto de 6% na sobrevivência global de 5 anos e um benefício de 10% na sobrevivência sem doenças para o carcinoma nasofaríngeo localmente avançado tratado com radioterapia, principalmente no grupo de quimioradioterapia concorrente; a quimioterapia neoadjuvante e adjuvante não melhorou significativamente a sobrevivência global.
Debate-se o agente quimioterápico e o regime ideais para a quimioterapia simultânea. Os regimes mais utilizados são: agente único dado em pequenas doses diariamente; agente único dado semanalmente ou agente único/combinação dado uma vez a cada 3 semanas.
III. quimioterapia adjuvante
A quimioterapia adjuvante é a quimioterapia administrada após a radioterapia. Rossi et al[15] relataram os resultados de um estudo clínico prospectivo realizado em Milão, Itália, no qual 229 pacientes com doença de fase II-IV (fase de Ho) foram divididos aleatoriamente num grupo de radioterapia + quimioterapia adjuvante (113 pacientes) e num grupo só de radioterapia. No grupo de quimioterapia adjuvante, seis cursos de VCA (VCR, CTX e ADM) foram administrados após radioterapia; 13 pacientes no grupo de quimioterapia adjuvante não receberam quimioterapia adjuvante, 24 pacientes receberam mais de seis cursos de quimioterapia, e seis pacientes não completaram seis cursos de quimioterapia devido a reacções tóxicas agudas graves. Em Taiwan, Chi et al[16] dividiram aleatoriamente 157 doentes em grupos adjuvantes de quimioterapia e radioterapia apenas com infusão de DDP (20 mg/m2 ), 5-FU (2.200 mg/m2 ) e ácido tetrahidrofólico (120 mg/m2 ), seguidos de radioterapia uma vez por semana num total de nove vezes, com um seguimento mediano de 49,5 meses. A taxa de sobrevivência local de 5 anos sem recorrência (54,4% vs 49,4%), a taxa de sobrevivência local sem recorrência (49,4% vs 51,3%), a taxa de sobrevivência sem metástases à distância (59,6% vs 58,4%) e a taxa de sobrevivência global (54,4% vs 60,5%) não foram estatisticamente significativas entre os dois grupos; a incidência de toxicidade aguda moderada e grave foi significativamente mais elevada no grupo de quimioterapia adjuvante do que no grupo de radioterapia, e ocorreram toxicidade aguda fatal em seis pacientes. A incidência de reacções tóxicas agudas moderadas e graves foi significativamente mais elevada no grupo de quimioterapia adjuvante do que apenas no grupo de radioterapia. Portanto, a quimioterapia adjuvante já não é utilizada para tratar pacientes localmente avançados, mas como medida de acompanhamento para um maior controlo de metástases à distância com base noutras modalidades de quimiorradiação.
IV. Aplicação combinada de quimioterapia concomitante e adjuvante
Considerando a baixa dose de quimioterapia em radioterapia simultânea e a incerteza do seu efeito sobre a metástase distante, enquanto que o principal objectivo da quimioterapia adjuvante é reduzir a ocorrência de metástases distantes, muitos investigadores combinaram as duas para o tratamento de pacientes com carcinoma nasofaríngeo avançado. Actualmente, existem quatro principais análises prospectivas de radioterapia simultânea + quimioterapia adjuvante [17,18,19,20]. O grande avanço no tratamento combinado do carcinoma nasofaríngeo localmente avançado teve origem no relatório de AL-sarraf et al[16] sobre o estudo 0099, um estudo clínico prospectivo iniciado pelo Southwest Oncology Group (SWOG) nos EUA com a participação do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e do Eastern Collaborative Oncology Group (ECOG), utilizando uma abordagem controlada aleatória em que os pacientes com fases III e IV (1987 AJCC/ UICC O regime de quimioterapia para o grupo de quimioterapia foi DDP 100 mg/m2 administrado por via intravenosa nos dias 1, 22 e 43 do período de radioterapia, seguido de DDP 80 mg/m2 d1 e 5-FU 1.000 mg/(m2.d) d1 a d4 para um curso de tratamento, repetido de 4 em 4 semanas, para um total de 3 cursos. O número total de casos inscritos no estudo foi de 193, dos quais 147 casos (78 casos no grupo de quimioterapia e 69 casos no grupo de radiação única) estavam disponíveis para análise. As taxas de sobrevivência sem progressão de 3 anos foram de 69% para o grupo de quimioterapia e 24% para o grupo de monoterapia, P < 0,001; e as taxas de sobrevivência global de 3 anos foram de 78% para o grupo de quimioterapia e 47% para o grupo de monoterapia, P < 0,005. Hoffman et al[21] mostraram que de 1989 a 1997 (antes da publicação do relatório por AL-sarraf et al[16] ), apenas 38,2% dos pacientes das fases III e IV foram tratados com quimioterapia adjuvante concorrente, enquanto que de 1998 a 2001 (antes da publicação do relatório por AL-sarraf et al[17] ), apenas 38,2% de todos os casos foram tratados com quimioterapia adjuvante concorrente. Nos anos 1998-2001 (após a publicação de AL-sarraf et al.[16] ), a utilização de quimioterapia simultânea e adjuvante atingiu 65,1%. Isto mostra que a combinação de quimioterapia concomitante e adjuvante tornou-se gradualmente o padrão de cuidados para o carcinoma nasofaríngeo localmente avançado nos Estados Unidos. Contudo, este estudo é controverso nos países asiáticos e em Hong Kong devido ao curto tempo de sobrevivência sem progressão (média de 13 meses) e à baixa taxa de sobrevivência sem progressão de 3 anos no grupo apenas radioterápico deste estudo. Em Hong Kong, Chan et al [22] relataram uma taxa de sobrevivência livre de doença de 72% no grupo só de radioterapia e uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 80,5%, que é semelhante à taxa de sobrevivência livre de doença no estudo americano com quimioterapia adjuvante ao mesmo tempo. Será isto devido à maior intensidade de dose de radioterapia utilizada pelos radioterapeutas em Hong Kong? Ou será que a diferença do tipo histológico entre pacientes americanos e asiáticos afecta a eficácia da radioterapia (40,8% dos pacientes com OMS tipo 3 neste estudo, em comparação com mais de 90% dos pacientes com OMS tipo 3 nas áreas de elevada prevalência do sul da China e Hong Kong e do sudeste asiático)? Ou será que demasiados pacientes deste grupo (26,7%) não completaram o tratamento como planeado devido aos efeitos tóxicos da quimioterapia que enviesaram os resultados? Em Setembro de 1997, Wee et al [18] conceberam um estudo prospectivo semelhante em Singapura, inscrevendo 221 pacientes, 45% na fase III e 54% na fase IV (fase 1997 AJCC/UICC), todos com histologia tipo 2 e 3 da OMS; o regime de quimioterapia simultânea foi DDP 25 mg/m2, d1 a d4, administrado nas semanas 1, 4 e 7 de radioterapia; a quimioterapia adjuvante foi DDP 20 mg/m2, d1 a d4, e 5-FU 1 000 mg/m2, d1 a d4, administrada nas semanas 11, 15 e 19. Os resultados mostraram que 5 pacientes do grupo apenas de radioterapia não completaram a radioterapia como planeado por várias razões, e 83 pacientes (74%) do grupo de quimioterapia não completaram toda a quimioterapia (29% deles não completaram o mesmo período, 31% não receberam quimioterapia adjuvante, e 35% reduziram a dose ou curso da quimioterapia adjuvante ou substituíram-na por outros medicamentos); o seguimento mediano foi de 3,2 anos, e a taxa cumulativa de metástases à distância foi reduzida no grupo de quimioterapia em comparação com o grupo apenas de radioterapia. A taxa acumulada de metástases a 2 anos foi reduzida em 13%, P = 0,002 9 , a taxa de sobrevivência sem doenças a 3 anos foi aumentada em 19%, P = 0,009 3 , e a taxa de sobrevivência global a 3 anos foi aumentada em 15%, P = 0,006 1 . Embora os autores tenham concluído que o seu estudo confirmou os resultados do estudo 0099, o número de casos no braço de quimioterapia do estudo que não completaram o tratamento conforme planeado foi elevado. Para validar ainda mais os resultados clínicos do regime de quimioterapia no estudo 0099 numa população asiática, foi organizado em 1999 em Hong Kong um estudo clínico prospectivo multicêntrico de quimioterapia concomitante mais adjuvante, envolvendo seis hospitais em Hong Kong e um hospital em Toronto, Canadá. O regime de radioterapia concorrente foi o mesmo do estudo 0099, e Lee et al [19] relataram os seus resultados: de 1999 a 2004, um total de 348 pacientes foram inscritos e dois pacientes em cada grupo não foram tratados de acordo com o plano do protocolo de tratamento; 65% do grupo de radioterapia concorrente completaram os seis cursos de quimioterapia e 79% tiveram ≥5 cursos de quimioterapia; a incidência de reacções tóxicas agudas de grau 4 foi significativamente maior no grupo de radioterapia concorrente do que no grupo de O tempo médio de seguimento foi de 2,3 anos; a taxa de sobrevivência sem falhas de 3 anos foi significativamente mais elevada no grupo de radioterapia concorrente do que no grupo de radioterapia isolada (72% vs. 62%, P = 0,027), e a taxa de sobrevivência sem falhas da área local foi significativamente mais elevada do que no grupo de radioterapia isolada (92% vs. 82%, P = 0,005), enquanto que as taxas de sobrevivência sem metástases e de sobrevivência global não foram estatisticamente diferentes entre os dois grupos (76% vs. 73%, P = 0,005). No estudo de Kwong et al [20], a análise de regressão de Cox mostrou que a quimioradioterapia síncrona era um factor independente que influenciava a sobrevivência global. Em contraste, a quimioterapia adjuvante não teve efeito significativo no controlo ou sobrevivência do tumor, e o efeito da quimioradioterapia síncrona + quimioterapia adjuvante na sobrevivência foi principalmente uma função da quimioterapia síncrona. É de notar que a radioterapia com quimioterapia para o carcinoma nasofaríngeo tem sido associada a vários graus de benefício em diferentes casos clínicos, mas é também propensa a toxicidade e complicações quimioterapêuticas. Chan et al[12] relataram um aumento significativo dos efeitos adversos de grau 3-4 no grupo de radioterapia síncrona, com um aumento de 13% na incidência de mucosite aguda, um aumento de 12% nas reacções gastrointestinais, um aumento de 14,8% na toxicidade hematológica e um aumento de 23,6% na taxa de perda de peso superior a 10%. Wee et al [18] relataram uma incidência de 75% de mucosite de grau 3 em radioterapia simultânea, uma redução de 40% na dose de quimioterapia e 58% de não conclusão da quimioterapia adjuvante, conforme necessário. No estudo VUMCA I (um estudo clínico fase III), foi relatada uma taxa de mortalidade relacionada com o tratamento de 8% [6]. Portanto, a combinação da quimioterapia com a radioterapia pode melhorar a eficácia do NPC avançado, mas também aumenta significativamente os efeitos secundários tóxicos do tratamento e deve ser levada a sério no trabalho clínico. Assim, a procura de novos medicamentos antitumor altamente eficazes e menos tóxicos continua a ser uma questão urgente para o futuro.
V. Quimioterapia paliativa
Para pacientes com metástases distantes, a quimioterapia como tratamento sistémico é de grande importância. Muitos artigos relatam que um pequeno número de pacientes com metástases distantes pode alcançar a sobrevivência a longo prazo através da quimioterapia. Os pacientes que recaíram após a radioterapia também podem ser considerados para quimioterapia devido às limitações de muitos factores, tais como o curto intervalo entre a recaída e o primeiro curso da radioterapia e as sequelas graves causadas pela radioterapia.
O uso de drogas à base de platina tem sido um marco na quimioterapia paliativa. Foram relatadas na literatura taxas de resposta de 28% e 22% para cisplatina e carboplatina monoterapia, respectivamente [23]. Estudos dos anos 80 mostraram que a quimioterapia combinada à base de cisplatina melhorou ainda mais as taxas de resposta (~50-90% e CR ~5-30%) em comparação com a quimioterapia combinada à base de um único agente e não à base de platina. Cisplatina + 5-Fu tornou-se gradualmente num regime padrão de quimioterapia de primeira linha (cisplatina, 100 mg/m2; 5-Fu, 1000 mg/m2, infusão de 3-5 dias), com taxas de resposta relatadas de 66-78% e tempos médios de sobrevivência de 11 meses [24,25]. Nos anos 90, alguns estudos tentaram combinações multi-drogas de 3 ou mais fármacos para optimizar a resposta à quimioterapia. Embora tenham sido comunicados aumentos substanciais nas taxas de resposta em alguns ensaios clínicos de fase II, houve um aumento correspondente nos efeitos tóxicos e nas mortes infecciosas concomitantes. Um estudo da Europa relatou uma taxa de resposta durável de 80% (20% CR) com uma combinação de três drogas de DDP + Bleomicina + 5-Fu [26]. No entanto, um estudo da Ásia não alcançou estes resultados, e em vez disso, a neutropenia de grau 3-4 ocorreu em 36% dos casos, com três mortes infecciosas [27]. Outros estudos que utilizaram 4-5 combinações de fármacos relataram taxas de resposta de 52-86%, com um aumento dramático da incidência de neutropenia de grau 3-4 para mais de 80% e um aumento da mortalidade relacionada com o tratamento para 9%. Embora a quimioterapia multi-droga combinada tenha melhorado as taxas de resposta, não melhorou as taxas de sobrevivência correspondentes e aumentou os efeitos tóxicos, não sendo portanto consistente com os princípios dos cuidados paliativos.
VI. Regimes quimioterápicos comuns e considerações para o carcinoma nasofaríngeo avançado
(i) Regimes de quimioterapia concomitantes ± adjuvantes (protocolos representativos de ensaios clínicos fase III do grupo de controlo p-duplo cego e de grupo de controlo definido na literatura)
⒈ (administrado em simultâneo com radioterapia), cisplatina (DDP) 100 mg/m2, intravenoso, dia 1, dia 22, dia 43.
(administrado após o fim da radioterapia), DDP 80mg/m2,intravenoso, dia 1.
5-Fu 1,000mg/m2, infusão intravenosa contínua, dias 1 a 4.
Regime DDP + 5-Fu 1 ciclo de 21 em 21 dias durante 4 ciclos.
Precauções.
(1) A radioterapia e a quimioterapia paralela podem agravar a mucosite oral e a dificuldade em comer e engolir; prestar atenção à terapia intensiva de gestão sintomática e de apoio nutricional.
(2) Os principais efeitos secundários tóxicos são a supressão da medula óssea p náuseas p vómitos p reacções da mucosa cutânea, etc. As náuseas p vómitos são principalmente causadas por cisplatina e drogas antieméticas devem ser usadas.
(3) Hidratação de cisplatina.
(4) A síndrome do pé de mão pode ocorrer com o fluorouracil e deve ser reduzida ou descontinuada. O celecoxib inibidor Cox-2 foi reportado para prevenir a ocorrência da síndrome do pé de mão.
PEEK (dado em simultâneo com radioterapia), cisplatina (DDP) 25mg/m2, intravenoso, dias 1 a 4; dias 22 a 25; dias 43 a 46.
(administrado após o fim da radioterapia), DDP 80mg/m2, intravenoso, dia 1.
5-Fu 1,000mg/m2, gotejamento intravenoso, dias 1 a 4.
Regime DDP + 5-Fu 1 ciclo de 21 em 21 dias durante 4 ciclos.
Precauções: como acima.
DDP 40mg/m2, gotejamento intravenoso, uma vez por semana durante 8 semanas.
Precauções.
(1) A radioterapia simultânea pode agravar a mucosite oral e a dificuldade em comer e engolir; prestar atenção ao manejo sintomático intensivo e à terapia de apoio nutricional.
(2) Os principais efeitos secundários tóxicos são a supressão da medula óssea p náuseas p vómitos p reacções da mucosa cutânea, etc. As náuseas p vómitos são principalmente causadas por cisplatina e drogas antieméticas devem ser usadas.
(3) Óculos de sol cisplatina.
cantada (em simultâneo com radioterapia), DDP 20mg/m2, gotejamento intravenoso, dias 1 a 4, dias 22 a 25.
5-Fu 400 mg/m2, infusão intravenosa contínua, dias 1 a 4, dias 22 a 25.
Regime DDP + 5-FU de 21 em 21 dias durante 2 ciclos.
Cuidado: O mesmo que acima para cisplatina + fluorouracil.
Ter cuidado (em conjunto com radioterapia) com paclitaxel (PTX) 50mg/m2 por via intravenosa uma vez por semana durante 7 semanas.
Precauções.
(1) A radioterapia simultânea pode agravar a mucosite oral e a dificuldade em comer e engolir; prestar atenção ao manejo sintomático intensivo e à terapia de apoio nutricional.
(2) Os principais efeitos secundários tóxicos são reacção alérgica p granulocitopenia p Paclitaxel pode causar dores articulares e musculares.
(3) A dexametasona pode ser administrada por via oral ou intravenosa 6-12 horas antes do gotejamento intravenoso de paclitaxel (ver instruções do fabricante para dose específica) e 50mg de Benadryl meia hora antes do gotejamento intravenoso para prevenir reacções alérgicas ao paclitaxel.
(4) A dexametasona profiláctica é necessária e por isso deve ser usada com precaução em doentes com diabetes. O paclitaxel deve ser evitado em doentes com diabetes mellitus descontrolada.
(ii) regimes de quimioterapia neoadjuvante (protocolos representativos de ensaios clínicos aleatórios p duplo-cegos e controlados de fase III na literatura)
⒈ DDP 60 mg/m2, intravenoso, dia 1.
Epirubicina (EPI) 110mg/m2, empurrão intravenoso, dia 1.
Repetir a cada 3 a 4 semanas durante 2 a 3 ciclos.
Precauções.
(1) As principais toxicidade incluem supressão da medula óssea p náuseas p vómitos p reacções da mucosa da pele, etc. As náuseas p vómitos são principalmente causadas por cisplatina e drogas antieméticas devem ser usadas.
(2) Hidratação cisplatina.
(3) A dose acumulada de epirubicina não deve exceder 900mg/m2.
PEC DDP 80mg/m2, intravenoso, dia 1.
5-Fu 800mg/m2, infusão intravenosa contínua, dias 1 a 4.
Repetir a cada 3 semanas durante 2 ciclos.
Cuidado: o mesmo que acima para o regime cisplatina + fluorouracil.
3) DDP 100mg/m2, infusão intravenosa, dia 1.
5-Fu 800mg/m2, infusão intravenosa contínua, dias 1 a 5.
Bleomicina 10mg/m2, intravenosa ou intramuscular, dias 1 e 5.
Repetir cada 3 a 4 semanas para um total de 2 a 3 ciclos.
Precauções.
(1) O mesmo que acima para o regime cisplatina + fluorouracil.
(2) A bleomicina deve ser administrada por via intravenosa, lentamente, durante não menos de 10 minutos. Reacções febris pós-injecção são comuns e a morte devido à anafilaxia é ocasionalmente vista. Pode causar pigmentação da pele. A administração a longo prazo pode causar fibrose pulmonar. As doses acumuladas não devem exceder 400mg, caso contrário a incidência de fibrose pulmonar relacionada com a dose é extremamente elevada.
(iii) Regime de quimioterapia paliativa
⒈ Cisplatin 80-100mg/m2, intravenoso, dia 1.
ou 30 mg/m2, intravenoso, dias 1 a 3.
Fluorouracil 1.000mg/m2, gotejamento intravenoso contínuo, dias 1 a 4.
Uma vez a cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, conforme o caso.
Cuidado: O mesmo que acima para o regime cisplatina + fluorouracil.
PAPER Paclitaxel 135mg/m2, gotejamento intravenoso durante 3 horas, dia 1.
OU
Doxorubicina 100mg/m2, gotejamento intravenoso durante 1 hora, dia 1.
cisplatina 75mg/m2, gotejamento intravenoso, dia 1.
A cada 3 semanas, considerar 4 a 6 ciclos, conforme o caso.
Precauções.
(1) As principais toxicidade são reacções alérgicas p granulocitopenia p náuseas p vómitos, náuseas p vómitos causados principalmente por cisplatina, devem ser usados antieméticos, paclitaxel pode causar dores musculares nas articulações, a doxorubicina pode ter retenção de líquidos.
(2) Hidratação cisplatina.
(3) A dexametasona pode ser administrada por via oral ou por sedação 6-12 horas antes do gotejamento intravenoso de paclitaxel (ver instruções do fabricante para doses específicas) e 50 mg de Benadryl meia hora antes da injecção intramuscular, cujo objectivo é prevenir reacções alérgicas ao paclitaxel.
(4) Dexametasona 7,5 mg oralmente duas vezes por dia durante 3 dias antes da administração de doxorubicina para prevenir a retenção de fluidos. Um profissional de saúde deve estar presente no prazo de 15 minutos após o início do gotejamento para monitorizar de perto a pressão arterial p pulso p e a ocorrência de quaisquer reacções alérgicas.
(5) O uso profilático de dexametasona é necessário e deve, portanto, ser usado com precaução em doentes diabéticos. O paclitaxel deve ser evitado em doentes com diabetes mellitus descontrolada.