Leflunomide (LEF) foi uma de uma série de estruturas químicas contendo flúor sintetizadas pela empresa alemã Hoeschst no final dos anos 70, durante o desenvolvimento de um pesticida agrícola. Em 1998, um ensaio clínico de Leflunomida para o tratamento da artrite reumatóide foi concluído nos EUA e, em Setembro do mesmo ano, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou a Leflunomida para comercialização nos EUA como medicamento modificador da doença para o tratamento da artrite reumatóide. Na China, um ensaio clínico em grande escala foi concluído em 1999 e foi oficialmente aprovado pela Administração de Medicamentos Chinesa (SDA) e, em Março de 2009, a Administração de Medicamentos Chinesa aprovou a adição de uma nova indicação para Leflunomida (nome comercial Airova), fabricada pela Suzhou Changzheng-Xinkai Pharmaceutical Co. A 27 de Janeiro de 2004, o Ministério japonês da Saúde, Trabalho e Bem-Estar e Aventis (o fabricante de LEF no Japão) publicaram conjuntamente um conjunto de dados: dos 3360 pacientes registados em LEF, 16 casos de doença pulmonar intersticial ocorreram (4,8%); destes, 5 morreram (1,5%); das mortes, 2 estavam provavelmente relacionadas com a utilização de LEF. Os dados foram publicados e atraíram a atenção generalizada da comunidade farmacêutica global. Desde então, alguns casos de Leflunomida causando pneumonia e pneumonia intersticial têm sido relatados em todo o mundo. Em Fevereiro e Abril de 2004, The Lancet publicou dois artigos detalhando a correlação entre a utilização do LEF e o desenvolvimento da doença pulmonar intersticial, sugerindo que apenas 80 casos de doença pulmonar intersticial tinham ocorrido numa população de 400.000 doentes com AR desde a introdução do LEF, não tendo sido registadas mortes, excepto no Japão. Um artigo de investigação sobre todos os DMARD e o risco de infecção foi publicado em AutoimmunityReviews em Novembro de 2008. Os autores meta-analisaram um grande número de ensaios de observação aleatórios controlados e abertos analisando 16788 doentes com AR com um seguimento médio de 3,5 anos e constataram que o risco de infecção devido à leflunomida não era significativamente maior (HR=1,2, 95% CI: 1,0-1,5), com uma média de 3,30 casos/100 doentes-ano (95% CI: 1,65-5,9), e os resultados da meta-análise mostraram que a leflunomida O perfil de segurança da Leflunomida é bom e não aumenta significativamente a incidência de infecções como a pneumonia nos doentes que a utilizam. Em Junho de 2008, um estudo de coorte publicado no ModRheumatol da Sociedade Japonesa de Reumatologia mostrou que pacientes com antecedentes de lesão pulmonar intersticial estavam em risco de desenvolver DPI em LEF (OddsRatios de 8,17); além disso, a aplicação de uma dose combinada, fumar e baixo peso corporal (inferior a 40kg) também aumentou o risco de desenvolver DPI. Em Agosto de 2009, a revista Rheumatology publicou uma análise abrangente dos casos relatados de pneumonia associada à leflunomida, publicada até à data por BatsiChikura et al. na Universidade Real de Liverpool. Os resultados constataram que um total de 32 casos (13 homens e 19 mulheres) de pneumonia associada à leflunomida foram relatados na literatura até à data, todos em doentes com artrite reumatóide. Todos os pacientes que desenvolveram pneumonia tinham um historial de metotrexato ou doença pulmonar intersticial. 80% dos casos desenvolveram pneumonia associada à leflunomida nas primeiras 20 semanas após o início da leflunomida. A grande maioria dos pacientes que desenvolveram pneumonia intersticial nas 12 semanas seguintes à toma do medicamento eram pacientes em doses de carga ou tinham antecedentes de doença pulmonar intersticial. A taxa de mortalidade declarada dos 32 pacientes foi de 19%, dos quais 2 mortes foram em pacientes com pneumonia associada ao MTX anterior. O risco de morte por pneumonia associada à leflunomida é maior em doentes com: (1) danos alveolares difusos; (2) pneumonia intersticial anterior; e (3) lesões vítreas lamelares na TCAR. Além disso, a administração de abciximida no tratamento da pneumonia associada à leflunomida não melhorou o prognóstico do doente. Em resumo, a pneumonia intersticial é um acontecimento adverso raro com leflunomida e os principais factores de risco incluem: idade (idosos), tabagismo, gravidade da doença do doente, história prévia de doença pulmonar com co-morbilidade e a combinação de medicamentos que podem causar danos pulmonares (por exemplo, MTX). Os médicos devem tomar um historial médico rigoroso ao prescrever Leflunomida, realizar radiografias torácicas/TC em casos suspeitos para excluir doenças pulmonares, evitar prescrever LEF a doentes com doenças pulmonares anteriores, e acompanhar de perto enquanto tomam o medicamento.