O cancro do colo do útero é uma malignidade comum nas mulheres. Nos países em desenvolvimento, é a principal causa de mortalidade por cancro nas mulheres. Nos países desenvolvidos, a taxa de mortalidade também tem vindo a aumentar nos últimos anos. A neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) é uma lesão pré-cancerosa que está intimamente relacionada com o cancro do colo do útero. A progressão do pré-câncer cervical para o cancro é normalmente de cerca de 10 anos. Nos últimos anos, numerosos estudos epidemiológicos e de biologia molecular mostraram que o papilomavírus humano (HPV) é a causa mais comum de CIN. A infecção pelo papilomavírus humano (HPv) é uma das principais causas de cancro do colo do útero e lesões pré-cancerosas. Chen Ming, Departamento de Ginecologia, Hospital Geral da Região Militar de Jinan
1. estrutura e tipagem do HPV Em 1974, Zur Hausen sugeriu pela primeira vez que a infecção por HPV estava intimamente relacionada com o cancro do colo do útero. A taxa de positividade do HPV no cancro do colo do útero foi reportada como sendo de 99%. Foram identificados mais de 100 subtipos de HPV. Um total de 27 espécies pode ser encontrado nos tecidos do cancro do colo do útero [HPV pertence à família Polydnaviridae e é um vírus de ADN difásico cíclico. As subunidades transcripcionais E6 e E7 são os oncogenes do vírus e codificam as proteínas E6 e E7, que desempenham um papel fundamental na replicação viral. O efeito oncogénico da proteína E6 é principalmente através da ligação ao oncogene P53, o que leva à inactivação da proteína P53 e promove a sua degradação intracelular, perturbando assim o ponto de detecção do ciclo de proliferação celular. O resultado é que o ciclo de proliferação de células infectadas com HPV oncogénico continua a proliferar sem o controlo dos locais de detecção do ciclo celular. O HPV não pode ser cultivado em animais devido à especificidade das células epiteliais cervicais que já não se dividem, pelo que o tipo não pode ser determinado através do isolamento do vírus. A maioria do ADN HPV é clonado directamente a partir de tecido vivo e não de partículas virais purificadas. Além disso, HPV tem um estreito espectro de células hospedeiras, crescendo apenas em células epiteliais de pele ou mucosas terminalmente diferenciadas. O HPV pode ser dividido em classes cutâneas e de mucosas com base na sua heterofilicidade de tecidos. Dentro da categoria das mucosas, estão ainda divididas em tipos de baixo risco e de alto risco com base na sua associação com o cancro do colo do útero. A patogenicidade dos diferentes subtipos de HPV para o epitélio cervical varia, sendo os HPV 16, 18, 31, 33, 35 e 45 tipos de alto risco associados ao CIN de alta qualidade e ao cancro do colo do útero, e os HPV 6, 11, 34, 42, 43 e 44 tipos de baixo risco associados ao CIN de baixa qualidade e às verrugas genitais. A maioria da literatura relata agora que o CIN I está principalmente associado a HPV.6, 11, 31 e 35, enquanto o CIN 1I e o CINIII estão principalmente associados a HPV.16, 18 e 33. Os tipos mais comuns de HPV no cancro do colo do útero são os HPV 16 e 18.
A infecção por HPV está associada a lesões pré-cancerosas e cancro do colo do útero. Menos de 4% das mulheres normais estão infectadas com HPV. As taxas de detecção em doentes com NIC de grau I, II e III são de 30%, 55% e 65% respectivamente, enquanto que no cancro do colo do útero a taxa de infecção é basicamente de 100%, indicando que quanto maior for o grau de NIC, maior será a taxa de infecção por HPV. Num inquérito a 8.000 mulheres e num estudo de testes de ADN HPV, verificou-se que 28% do grupo positivo de ADN HPV desenvolveu CIN 1I ou CINIII no prazo de 2 anos, enquanto apenas 3% do grupo negativo desenvolveu CIN I ou CIN 1. O estudo prospectivo de Koutsky sobre mulheres que inicialmente eram citologicamente negativas para a infecção por HPV constatou que 28% das mulheres que mais tarde apresentaram resultados positivos para a infecção por HPV desenvolveram CIN dentro de 2 anos, em comparação com 3% das mulheres que eram consistentemente negativas para a infecção por HPV. Isto sugere que, após uma infecção por HPV de alto risco, o CIN de alto grau pode desenvolver-se a partir de CIN de baixo grau ou de epitélio livre de lesões durante um período de tempo relativamente curto, e que a infecção por HPV de alto risco é um factor importante para o desenvolvimento ou progressão do CIN. Por outro lado, alguns autores analisaram os esfregaços cervicais de 11.088 mulheres obtidas aleatoriamente e analisaram o ADN de 199 biópsias cervicais de mulheres com NIC (120 com NIC grau I e 79 com NIC graus 1I e III) e descobriram que 61% tinham infecção por HPV em NIC grau I e 74% em NIC graus 1I e III. A infecção do tracto reprodutivo com HPV de alto risco é um factor importante na elevada incidência de cancro do colo do útero e CIN em mulheres locais. 100% dos doentes com cancro do colo do útero foram positivos para infecção por HPV de alto risco, e cerca de 97% de CIN grau II e CIN grau llI foram positivos. A taxa de positividade no CIN grau I é também de 61,4%. Acredita-se que o ADN HPV está principalmente presente na forma livre em lesões benignas. Um estudo prospectivo realizado por Dalstein et al. mostrou que as mulheres com infecção recorrente por HPV estavam em risco acrescido de desenvolver NIC de grau II e III, e que as mulheres com infecção persistente por HPV estavam em risco acrescido de desenvolver NIC de grau II e III. Um estudo prospectivo realizado por Dalstein et al. mostrou que as mulheres com infecção recorrente por HPV estavam em risco acrescido de desenvolver CIN de grau II e III. Nenhuma mulher com infecção persistente por HPV-negativa ou transitória por HPV progrediu para o grau CIN II ou III durante o acompanhamento. Acredita-se que a infecção persistente por HPV desempenha um papel importante no desenvolvimento de lesões cervicais. Sugere-se que quando a multiplicação do HPV pára numa determinada fase do ciclo de replicação, esta infecção persistente ou recorrente do HPV (especialmente tipos de alto risco) pode levar à transformação celular num fenótipo maligno, colocando o risco de desenvolvimento de carcinoma cervical in situ a um risco muito maior.
3 A infecção por HPV e a progressão das lesões cervicais Actualmente, a correlação entre a infecção por HPV e o desenvolvimento e progressão das lesões cervicais é o foco de muitos estudos. A relação entre os níveis de ADN HPV medidos por diferentes métodos e a progressão das lesões cervicais ainda está em debate. Os resultados de alguns investigadores mostram que… Moberg et al. sugerem que a elevada carga viral aumenta a incidência de eventos de integração viral do HPV e, portanto, o risco de progressão para cancro invasivo aumenta com uma carga viral mais elevada. Esta pode também ser uma das razões pelas quais a carga viral é também mais elevada naqueles com lesões de alto grau. Contudo, também foi relatado na literatura que os níveis de DNA de HPV não estão correlacionados com a progressão das lesões cervicais. Os resultados do estudo de Ye Runying et al. mostraram que os níveis de DNA de HPV em doentes com cervicite crónica e CIN foram medidos. Não houve diferença significativa nos níveis de ADN de HPV entre os dois, ou seja, não houve uma tendência ascendente nos níveis de ADN de HPV à medida que o grau de lesões cervicais aumentava.
4 Resultado da infecção por HPV Um estudo relatou que a prevalência da infecção por HPV entre 608 estudantes universitárias do sexo feminino era de 43%. A duração da infecção por HPV durou uma média de 8-14 meses. A infecção resolve-se em 2 anos em mais de 90% dos casos. As verrugas genitais externas desenvolvem-se em cerca de 1% das mulheres infectadas, e a CIN E desenvolve-se em 5% a 10% das mulheres infectadas. Uma vez que a grande maioria das mulheres com infecção por HPV não desenvolvem malignidade, sugere-se que uma única infecção por HPV pode não ser suficiente para causar cancro e que outros factores podem desempenhar um papel importante. Estudos sugerem que os principais factores que afectam a progressão da infecção por HPV incluem factores internos, o estado imunitário do indivíduo, e factores externos tais como o subtipo de infecção por HPV, a duração da infecção e outros factores como o tabagismo e o comportamento sexual do parceiro masculino. Após infecção por HPV de alto risco. Um grande número de vírus continua a reproduzir-se. A combinação de factores auto e externos acabará por levar ao pré-câncer cervical e ao cancro. Por conseguinte, é particularmente importante reforçar o acompanhamento das mulheres com infecção por HPV, aliviar o seu medo mental, melhorar a sua própria imunidade e eliminar outros factores de alto risco, e monitorizar o exame das células de HPV e esfoliação cervical.