Nos países ocidentais, embora a taxa de incidência e mortalidade do cancro do pulmão ainda esteja em primeiro lugar, o número global de doentes com a doença diminuiu significativamente, enquanto que a China, pelo contrário, não só não diminuiu, como também continua a aumentar. De acordo com informações do Registo do Cancro da Comissão de Planeamento da Saúde, a incidência de cancro do pulmão na China é de cerca de 57/100.000 e a taxa de mortalidade é de cerca de 48/10.000, o que significa que mais de 600.000 novos doentes com cancro do pulmão são diagnosticados todos os anos e mais de 500.000 pessoas morrem de cancro do pulmão, o que torna a situação muito grave. Considerando que a população fumadora da China representa 1/3 da população mundial (1/5 da população total), a gravidade da poluição ambiental, especialmente a poluição atmosférica, causada pelo rápido desenvolvimento socioeconómico e o problema do envelhecimento, este número irá aumentar nos próximos 10 a 20 anos.
O novo protocolo de encenação revisto para o cancro do pulmão
Esta revisão está mais relacionada com o tamanho do tumor, redefine certos indicadores de T, confirma os critérios actuais para definir N e alguns relativos ao número de nós metastáticos, e divide o grupo metastático em 3 grupos, adicionando estadiamento que permite uma melhor estimativa do prognóstico do doente. os ajustamentos de estadiamento de T estão principalmente relacionados com o tamanho do tumor, envolvimento dos brônquios principais, atelectasia/pneumonia pulmonar, envolvimento das membranas transversais e pleura mediastinal. Destes, o tamanho do tumor é o factor que mais influencia a fase T. Contudo, os dados para este estadiamento não foram especificamente concebidos como um estudo do estadiamento de TNM, falta informação detalhada, e não há informação sobre o estado de mutação EGFR de pacientes com adenocarcinoma pulmonar registado, para o qual o estadiamento molecular é importante para a actual gestão do cancro do pulmão.
Diagnóstico precoce do cancro do pulmão: apresentação por TC de nódulos de vidro moído pulmonar e estratégias clínicas
Relatórios do Estudo de Diagnóstico Clínico-opatológico GGO mostram que a apresentação CT do GGN (nódulos de vidro moído: nódulos caracterizados por sombra de vidro moído (GGO)) se correlaciona bem com o diagnóstico histopatológico, e que o GGN >5mm é um factor de influência independente para lesões malignas. Verificou-se que o GGN cresce mais lentamente do que os nódulos sólidos mas tem uma maior probabilidade de malignidade; é geralmente uma lesão não-metastática, mas requer um seguimento a longo prazo (dependendo principalmente da TCAR) durante pelo menos 3-5 anos, com ressecção cirúrgica agressiva assim que o diâmetro aumenta ou surgem novas lesões sólidas.
Opções de tratamento para cancro do pulmão em fase inicial: cirurgia ou SABR?
A escolha entre cirurgia e SABR na gestão do cancro do pulmão em fase inicial tem sido debatida. Um estudo controlado aleatorizado numa pequena amostra clínica. O estudo seleccionou pacientes com estágio clínico cT1-2a (<4cm) N0M0 e um diagnóstico histológico ou de imagem/PET do NSCLC, randomizado para OS de 3 anos, RFS e toxicidade grave importante. Os resultados mostraram que a SABR era superior à cirurgia tanto em OS como em RFS, 95% vs 79% e 86% vs 80% respectivamente, sugerindo que a SABR é uma opção de tratamento para NSCLC em fase I operável. No entanto, existem alguns problemas com este estudo, tais como o tamanho reduzido da amostra e o curto tempo de seguimento, e é necessário comparar conclusões mais precisas com estudos controlados mais aleatorizados. Existem também muitas preocupações sobre o SABR para o cancro do pulmão em fase inicial, tais como o facto de uma proporção significativa de pacientes com cancro do pulmão em fase clinicamente inicial terem metástases linfonodais hilares ou mesmo mediastinais mesmo em cT1N0M0. O SABR apenas irradia o tumor localmente, privando alguns pacientes com metástases linfonodais da hipótese de cura. Portanto, para pacientes com NSCLC operável em fase inicial, o consenso actual é que a ressecção cirúrgica é ainda a primeira opção.
NSCLC avançado: o desafio do tratamento de precisão
Apesar da proporção crescente de NSCLC diagnosticado numa fase inicial, o NSCLC avançado continua a ser uma prioridade no tratamento do cancro do pulmão. A radioterapia estereotáxica melhorou o controlo local dos tumores e os avanços na cirurgia levaram a uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 30,1% para pacientes com estádio IIIa/b NSCLC, que está próxima da radioterapia simultânea, no entanto, a terapia medicamentosa continua a ser a principal opção para a maioria dos pacientes NSCLC. As actuais estratégias de tratamento para o cancro do pulmão avançado dividem-se entre o direccionamento para as células tumorais e o microambiente tumoral, com as primeiras incluindo a quimioterapia individualizada e a terapia molecular direccionada, e as segundas incluindo a terapia anti-angiogénica e a imunoterapia. As opções individuais de quimioterapia baseadas na expressão ERCC1 e RRM1 foram consideradas pouco fiáveis, enquanto que as terapias com alvos moleculares baseadas em genes condutores são altamente eficazes mas beneficiam uma população menor e a resistência do alvo é inevitável. De acordo com a teoria da neovascularização ou normalização vascular, a terapia anti-vascular deve ser eficaz na maioria dos NSCLC, mas os ensaios clínicos demonstraram que menos de 70% dos doentes beneficiam da combinação de anti-vascular e quimioterapia. Os ensaios clínicos visando o ponto de controlo imunitário (Checkmate017) demonstraram uma eficácia significativamente melhor do que a quimioterapia no cancro do pulmão escamoso, mas ainda são baixos em cerca de 20% e o papel do marcador molecular PD-L1, que prevê a eficácia, é inconclusivo. medida que a tecnologia NGS se torna mais amplamente disponível, a quantidade de dados relacionados com o cancro do pulmão à nossa disposição aumentou dramaticamente, mas a interpretação destes dados enfrenta muitos desafios, e há um longo caminho a percorrer antes que esta informação possa ser utilizada para orientar a prática clínica.
Terapia orientada para o cancro do pulmão escamoso: o nivolumab proporciona uma surpresa
O cancro do pulmão escamoso é uma área difícil para uma terapia orientada. Os actuais ensaios clínicos com genes associados ao condutor têm sido largamente ineficazes no cancro do pulmão escamoso. A análise dos perfis de mutação de expressão genética no cancro do pulmão escamoso revelou um espectro complexo de alterações genéticas, frequentemente com múltiplos genes (por exemplo SOX2, PIK3CA, TP53, etc.) com ganho de cópia ou mutações, tornando ineficazes as terapias com um único alvo. Pensava-se anteriormente que os cancros escamosos não eram adequados para inibidores anti-angiogénicos, mas novos dados mostram que os doentes com cancros escamosos não correm um risco acrescido de inibidores anti-angiogénicos e têm taxas de remissão melhoradas, PFS mais longas e uma tendência para uma SO melhorada, sugerindo que nem todos os doentes com cancros escamosos não podem ser tratados com inibidores anti-angiogénicos. Dados de um grande ensaio clínico fase IV não mostraram diferença significativa em PFS, TTP e OS entre adenocarcinoma e carcinoma escamoso com inibidor endotelial vascular humano recombinante em combinação com quimioterapia. O anticorpo monoclonal nivolumab contra o ponto de controlo imunitário PD-1 mostrou uma eficácia superior ao docetaxel no cancro do pulmão escamoso com uma melhoria significativa no SO. O Professor Zhou Cai Cun acredita que a terapia orientada para o cancro do pulmão escamoso requer mais alvos terapêuticos e o medicamento anti-imune nivolumab oferece uma nova esperança.
Perguntas e reflexões sobre a terapia anti-vascular orientada
Relativamente à actual terapia de orientação vascular para o cancro do pulmão, o Professor Han Baohui concluiu que dois grandes estudos de terapia adjuvante pós-operatória + terapia de orientação anti-vascular (E1505 e CN115) mostraram ambos que a quimioterapia adjuvante combinada com terapia de orientação anti-vascular não prolongou significativamente a sobrevivência global e a sobrevivência livre de doenças. A quimioterapia pós-operatória + o alvo anti-vascular não evita a recorrência e a metástase, mas pode ser eficaz em alguns pacientes. O VGF é um factor chave no crescimento do tumor, mas está longe de ser um gene condutor, e a terapia TKI (multi-target) de primeira linha com alvo vascular falhou na sua maioria. As provas médicas baseadas em evidências sugerem que o tratamento vascular baseado em monoterapia do NSCLC não alcança a mesma eficácia que os inibidores genéticos do condutor. Assim, o papel da terapia anti-vascular orientada não é uma “bala de prata” mas uma “cereja no bolo”. Uma análise de 272 casos de NSCLC avançados tratados com quimioterapia de primeira linha em combinação com inibidor endotelial vascular humano recombinante num ciclo longo (terapia de manutenção) mostrou que, excluindo aqueles que não continuaram com inibidor endotelial vascular humano recombinante em combinação com quimioterapia antes de 4 ciclos devido à progressão, a OS mediana de <4 ciclos vs >4 ciclos (n=200) foi de 14 meses para o primeiro e 22,5 meses para o segundo. Isto sugere que a terapia vascular orientada não se trata apenas de combinação, mas também de manutenção! Para a escolha do regime de quimioterapia em terapia combinada, há pouca diferença entre TC, PC, etc. Portanto, para a terapia vascular orientada no cancro do pulmão, o rastreio da população beneficiária para um tratamento preciso é a chave!
Cancro do pulmão de pequenas células: os primeiros sinais de imunoterapia
SCLC é responsável por 15-20% do cancro do pulmão, tem um curso curto, um prognóstico fraco e é propenso a multi-resistência. Além disso, a investigação sobre o cancro do pulmão de pequenas células é relativamente inadequada, e desde o estabelecimento de um modelo de tratamento abrangente que combina radioterapia e quimioterapia nos anos 90, os progressos no tratamento com SCLC têm sido lentos. Ao longo dos anos, a maioria dos ensaios clínicos de terapias direccionadas para o cancro do pulmão de pequenas células terminou com bevacizumab, sorafenibe e outros medicamentos anti-vasculares e multi-medicamentos. A elevada heterogeneidade do cancro do pulmão de pequenas células e a complexidade dos seus percursos de sinalização são factores importantes. Apesar disto, os ensaios clínicos dos agentes alvo Roniciclib (bloqueador do ciclo celular) e Veliparib (inibidor PARP) em combinação com quimioterapia para SCLC estão em curso e o caminho para a terapia orientada para o cancro do pulmão de pequenas células continuará a ser explorado.
Na sequência do ensaio clínico Ipilimumab CA184-041 de 2013 em combinação com paclitaxel/carboplatina mostrando benefícios em imunoterapia para cancro do pulmão de pequenas células, o estudo clínico KEYNOTE-028 concluiu que o Pembrolizumab (anticorpo anti-PD-1 de alta afinidade) tinha uma excelente actividade antitumoral em 20 doentes PD-L1 positivos avaliáveis com um objectivo eficácia de 35%, controlo de doenças de 33,3% e remissão duradoura em doentes eficazes. Outro estudo clínico de imunoterapia (CheckMate032) revelou que a combinação de nivolumab e ipilimumab foi eficaz no tratamento de doentes com cancro do pulmão não pequeno após falha da terapia de segunda linha, com uma taxa de eficácia objectiva de 32,6%. Estes ensaios clínicos encorajaram grandemente a investigação no cancro do pulmão de pequenas células e forneceram também novas direcções no tratamento do cancro do pulmão de pequenas células.
Dados do mundo real e provas do mundo real
Em termos de investigação clínica sobre o cancro do pulmão na China, o Professor Wu Yilong acredita que temos uma perspectiva internacional e que fizemos a transição inicial de espectador para profissional, e que os enormes recursos dos pacientes são a base do nosso sucesso. Em particular, o Professor Wu Yilong levantou a questão da transformação dos dados do mundo real (dados de ensaios controlados não aleatórios utilizados para apoiar a tomada de decisões) em provas do mundo real (dados processados por tecidos que fornecem a base para tirar conclusões ou julgamentos), resumindo o que a ICAN nos ensinou: 1) os resultados dos estudos clínicos são derivados de populações altamente seleccionadas, e as mesmas conclusões não são necessariamente tiradas na prática clínica não seleccionada (1) os resultados dos estudos clínicos são derivados de populações altamente seleccionadas e não produzem necessariamente as mesmas conclusões na prática clínica não seleccionada, e a população a que se destinam as conclusões dos ensaios clínicos não deve ser cegamente expandida; (2) quando os benefícios nos ensaios clínicos são muito pequenos, devem ser aplicados mais cuidadosamente na prática clínica. O Professor Wu Yilong salientou também que a China ainda carece de um ambiente de investigação do mundo real e que os RCTs ainda são o método mais importante de obtenção de provas.
Ensaios clínicos em cancro do pulmão: a contribuição da China
Foram recebidas mais de 210 submissões de conferências e seleccionados 31 artigos pendentes para apresentação e intercâmbio, abrangendo investigação básica, cirurgia, quimioterapia, terapia orientada, radioterapia, adjuvante e neoadjuvante no cancro do pulmão, e foram brilhantemente revistos por peritos líderes na área do cancro do pulmão.
Quimioterapia
O Quarto Hospital da Universidade Médica de Hebei publicou um estudo da pemetrexia combinada com quimioterapia de primeira linha cisplatina seguida de terapia de manutenção pemetrexada para o adenocarcinoma EGFR mutação-positivo avançado não pequeno de células. O estudo não só analisou a eficácia da terapia de manutenção pemetrexada em pacientes com adenocarcinoma EGFR mutação-positivo avançado não pequeno de células, mas também o impacto de diferentes locais de mutação (19 eliminação, mutação de 21 pontos) no prognóstico e o efeito de diferentes Foi também analisado o efeito de diferentes locais de mutação (19 eliminação, 21 mutação) no prognóstico e o efeito de diferentes factores na eficácia da quimioterapia. O estudo inscreveu 24 pacientes com uma taxa de remissão ORR (taxa de remissão global) de 16,7%, um DCR (taxa de controlo de doenças) de 100% e uma sobrevivência sem progressão de 6,0 meses. Em contraste, a análise de subgrupos de diferentes tipos de mutação mostrou que os pacientes com adenocarcinoma pulmonar avançado com mutação exon 21 tinham melhor PFS do que aqueles com eliminação exon 19 (8,0 meses vs. 4,6 meses, P=0,016). Além disso, o estatuto de fumador, a idade e o sexo não tiveram qualquer efeito na eficácia do tratamento de manutenção com pemetrexed.
O Hospital do Cancro da Universidade de Sun Yat-sen relatou os resultados de um estudo clínico fase I que avaliou a tolerabilidade, segurança e eficácia do enduro intravenoso contínuo (inibidor de plaquetas humanas recombinante) em combinação com o tratamento com pemetrexed + carboplatina em pacientes com NSCLC avançado. 19 pacientes foram inicialmente inscritos no estudo, e três grupos experimentais de 7,5mg, 15mg e 30mg foram inicialmente mapeados e a dosagem intravenosa contínua foi feita O ensaio da Fase Ib foi alargado com 20 novos casos para comparar a eficácia dos grupos de dose 7,5mg/m2/d e 15mg/m2/d, e os resultados mostraram que o bombeamento intravenoso contínuo da quimioterapia combinada era viável e eficaz em ambos os grupos de dose e esperava-se que melhorasse ainda mais as taxas de remissão de tumores, enquanto que o grupo de dose 15mg/m2/d pode alcançar uma melhor eficácia. Os investigadores aguardam com expectativa novos resultados de seguimento.
Imunoterapia
Na sessão da tarde do dia 17, o Professor Hu Chengping do Hospital de Xiangya da Universidade Central do Sul fez uma análise fascinante dos estudos do Hospital do Tórax de Xangai, Hospital Provincial do Cancro de Jilin e Universidade Médica de Fujian.
Segundo o Professor Hu, existem três componentes principais da imunoterapia celular tumoral: alvos imunitários tumorais, vacinas tumorais e imunoterapia celular peripatética. Os alvos imunitários actualmente sob investigação são CTLA4 (antigénio citotóxico de célula T 4) e PD-1 (factor de morte celular programado). Destes, o PD-1 foi um êxito merecido na ASCO e WCLC (World Conference on Lung Cancer) em 2015, com o seu papel na regulação negativa da função das células T e dados clínicos preliminares mostrando a sua considerável eficácia potencial numa vasta gama de tipos de cancro. Dados do Hospital de Tórax de Xangai mostraram que em células tumorais de 356 amostras de doentes chineses não pequenos com cancro do pulmão, o PDL-1 foi expresso em 47,9% de carcinomas escamosos e 34% de adenocarcinomas; em células imunitárias infiltrantes de tumores, a expressão do PDL-1 foi de 53,5% vs. 21,7%. Como possível biomarcador de rastreio tumoral, o estudo da expressão do PDL-1 em doentes chineses com cancro do pulmão não pequeno fornece alguns dados para apoiar o tratamento individualizado e a imunoterapia em combinação com a quimioterapia.
O impacto e significado das vacinas autólogas contra tumores na função imunológica pós-operatória em doentes com cancro do pulmão foi estudado no Hospital do Cancro da Província de Jilin. Após estimular os linfócitos dendríticos do sangue periférico de doentes com cancro do pulmão através da co-cultura com a proteína 70 de choque térmico das células cancerosas do pulmão para fazer vacinas contra tumores para transfusão nos doentes, verificou-se que o número de células CD3, CD4 e NK aumentou e que a actividade das células NK, bem como das CTL, foi aumentada. Além disso, o Professor Hu também apresentou os resultados de um estudo clínico de fase II estrangeiro de vacina de células dendríticas induzidas por antigénio tumoral para NSCLC avançado, no qual 22 pacientes receberam a vacina autóloga DC induzida por produtos alogénicos de lise de melanoma, e o número de tratamentos aumentou de forma equivalente com o SO dos pacientes, que foi de 1783 dias após 35 injecções de vacina. Por conseguinte, há razões para acreditar que as vacinas autólogas contra tumores DC podem ajudar a restaurar a função imunológica e melhorar a actividade antitumoral do corpo em doentes com cancro do pulmão no pós-operatório.
Terapia orientada
EGFR-TKI é o tratamento padrão de primeira linha para as pessoas sensíveis às mutações EGFR, mas a sua eficácia no cancro pulmonar escamoso avançado não é tão definitiva como no adenocarcinoma pulmonar. O Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan relatou os resultados de um estudo retrospectivo multicêntrico e uma análise combinada da literatura publicada sobre a eficácia da terapia EGFR-TKI em doentes com cancro do pulmão escamoso sensível às mutações EGFR. Um total de 63 pacientes com cancro do pulmão escamoso avançado tratados com EGFR-TKI foram incluídos na análise de sobrevivência. Os resultados mostraram que o ORR, DCR, PFS e OS de pacientes com cancro do pulmão escamoso sensível a mutações EGFR tratados com EGFR-TKI foram 43,7%, 72,8%, 5,6 meses e 21,7 meses, respectivamente, o que foi melhor do que a quimioterapia mas não tão bom como os pacientes com adenocarcinoma pulmonar quando comparado com os dados históricos. Este estudo sugere que os doentes com cancro do pulmão escamoso sensível às mutações EGFR ainda podem beneficiar do EGFR-TKI, e o tratamento e o prognóstico deste grupo de doentes merece uma análise mais aprofundada.
Não há dúvida de que os pacientes com EGFR-mutated NSCLC podem beneficiar de EGFR-TKI, mas para os pacientes que não têm acesso a amostras de tecido, a detecção de mutações EGFR tornou-se um novo “bloqueio de estrada”. Os investigadores têm tentado encontrar novos marcadores para substituir amostras de tecido para testes de mutação EGFR, tais como amostras de sangue, amostras de células e amostras de fluidos pleurais. Foi feito um estudo mais interessante no Hospital de Xiangya da Universidade Central do Sul para descobrir a possibilidade de amostras de tecido alternativas para a detecção de mutação EGFR, comparando amostras de tecido, amostras de células líquidas pleurais e amostras de DNA sem líquido pleural de doentes com adenocarcinoma pulmonar. O estudo recolheu 46 doentes com adenocarcinoma pulmonar com líquido pleural maligno do Hospital de Xiangya e amostras de tecido tumoral emparelhado, amostras de células de líquido pleural e amostras de DNA sem líquido por microarranjo de fase líquida. Verificou-se que havia uma boa concordância entre o estado de mutação EGFR do ADN livre do fluido pleural, células cancerosas do fluido pleural e tecido tumoral (90,5% e 95,5% de verdadeiras taxas positivas para ADN livre de fluido pleural vs. tecido tumoral e células do fluido pleural vs. tecido tumoral, respectivamente), e que a utilização de amostras de fluido pleural podia ser considerada para a detecção da mutação EGFR quando os tecidos dos pacientes eram difíceis de obter.