Olaparib é um inibidor oral de PARP chamado poli(adenosina difosfato) ribose polimerase inibidor. 2014, Olaparib foi aprovado para comercialização pela US Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento do cancro ovariano avançado com mutações da linha germinal no gene BRCA (gBRCAm). no início de 2018, a FDA aprovou o medicamento para o tratamento de Mutações da linha germinal BRCA no cancro da mama avançado HER2-negativo.
Em Agosto de 2018, o olaparib foi lançado na China para o tratamento do cancro recorrente dos ovários, e embora ainda não lhe tenha sido concedida uma indicação de cancro da mama, os estudos estão em pleno andamento.
Como é que o olaparib funciona contra o cancro?
PARP desempenha um papel importante na reparação de quebra de DNA e os cancros mamários portadores do gene da mutação da linha germinal BRCA1/2 têm um defeito funcional na reparação de danos no DNA.
Olaparib, um inibidor PARP, causa a acumulação de danos no DNA em células tumorais, provocando quebras de DNA. células tumorais em doentes com mutações BRCA 1/2 na linha germinal são incapazes de reparar estes danos no DNA e resultarão na morte celular.
Teóricamente, o olaparib poderia tratar todos os cancros portadores da mutação do gene BRCA1/BRCA2, incluindo, é claro, o cancro da mama. No entanto, a teoria ainda é teoria e precisa de ser testada na prática.
Olaparib pode beneficiar de uma vasta gama de tumores
As pessoas seleccionadas para olaparib para tumores sólidos têm todas uma mutação do gene BRCA1/2. Num estudo clínico precoce, o medicamento mostrou boa actividade anti-tumoral. 19 pacientes com cancro dos ovários, da mama ou da próstata tiveram benefícios clínicos em 12, com manutenção até 19 meses.
Havia três pacientes com mutação do gene BRCA2 cancro da mama no estudo, e um conseguiu a remissão completa com o olaparib durante mais de 15 semanas. O potencial terapêutico do olaparib em tumores alterados por BRCA abre novos caminhos para a investigação subsequente relacionada com o cancro da mama.
Num estudo separado da fase II, 298 pacientes com cancro recorrente da linha germinal BRCA positivo por mutação, incluindo 62 com cancro da mama avançado que tinham recebido três ou mais tratamentos de quimioterapia, foram tratados com olaparibe. Após o tratamento com olaparibe, a taxa de remissão global foi de 26,2% para as doentes e de 12,9% para as doentes com cancro da mama. Os efeitos adversos comuns incluíam fadiga, náuseas e vómitos, com 54% dos doentes a experimentarem eventos adversos de grau ≥3.
Embora estes estudos não fossem específicos do cancro da mama, é evidente que o olaparib mostrou alguns efeitos anticancerígenos e um bom perfil de segurança no tratamento do cancro da mama positivo por mutação BRCA.
BRCA-mutante cancro da mama mostra benefícios promissores
Com base na exploração anterior, os investigadores continuaram a examinar as perspectivas de utilização do olaparib no tratamento do cancro da mama.
Num ensaio de prova de conceito, 54 pacientes com mutação avançada do gene BRCA1/2 foram tratados com olaparib. As taxas de remissão foram de 41% em doses mais elevadas e de 22% em doses mais baixas. O estudo sugere que o olaparib pode ser uma nova opção de tratamento no cancro da mama.
Em 2017, o New England Journal of Medicine, uma revista médica internacional de topo, relatou um ensaio clínico de fase III que lançou as bases para a utilização do olaparib em cancro avançado da mama. Foram incluídos 302 doentes com uma mutação genética BRCA1/2 positiva, 2/3 dos quais receberam olaparibe e 1/3 receberam quimioterapia de agente único como capecitabina, vincristina ou eribulina (Eribulin).
Os resultados mostraram que a sobrevida mediana sem progressão dos pacientes em olaparibe foi significativamente mais longa em 2,8 meses em comparação com os que receberam quimioterapia padrão (de 4,2 meses para 7 meses), que o olaparibe reduziu o risco de progressão da doença ou morte do paciente em 42% em comparação com a quimioterapia, e que os pacientes tiveram taxas de remissão significativamente mais elevadas do que a quimioterapia (59,9% em comparação com 28,8%, respectivamente).
Neste grande estudo, o olaparib superou a quimioterapia em termos de eficácia e segurança no tratamento do cancro da mama metastásico com mutações da linha germinal BRCA1/2, e ajudou a melhorar a qualidade de vida das pacientes. Subsequentemente, a FDA americana aprovou o olaparib para o cancro da mama. A procura não pára aí. Além do cancro da mama com mutação genética BRCA1/2, os estudos do olaparib foram alargados para incluir mais doentes com cancro da mama triplamente negativo. De interesse é um ensaio clínico envolvendo doentes chineses com cancro da mama: o estudo de Fase III do olaparib em BRCA1/2 mutante, HER2-negativo de cancro da mama avançado concluiu o recrutamento (Ref: CTR2014040906). Ainda, um estudo clínico fase III do olaparib para o BRCA1/2 mutante, HER2-negativo, cancro da mama de alto risco na fase inicial está a inscrever 200 pacientes na China com a oportunidade de receber olaparib (Ref: CTR2014040905). Um estudo das mutações BRCA no cancro da mama na China mostrou que a taxa de mutação BRCA foi de 27,0% no grupo de doentes diagnosticados com cancro da mama familiar antes dos 40 anos. as mutações no gene BRCA1/2 são um pré-requisito para a utilização de inibidores PARP, pelo que os testes genéticos são imperativos para beneficiar de medicamentos como o olaparibe. As provas disponíveis sugerem que o olaparib tem melhor eficácia e segurança no tratamento do cancro da mama metastásico com mutações do gene BRCA1/2. Relativamente à quimioterapia, o olaparib prolongou a sobrevivência sem progressão em 2,8 meses e reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 42%. Outros estudos clínicos de olaparib estão em curso, e aguardamos com expectativa a sua introdução antecipada aos doentes chineses com cancro da mama. Uma nova busca
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