Estímulos de várias fontes (incluindo frio, dor, infecção, trauma e hipotensão) que excedam um certo limiar activarão a resposta do corpo ao stress, resultando na activação do eixo hipotálamo-hipofisário (HPA), a libertação da hormona adrenocorticotrófica (ACTH) e um aumento dos níveis de cortisol no sangue. Isto é essencial para o organismo se adaptar e resistir às doenças, manter a homeostase ambiental interna e o funcionamento normal do sistema orgânico. Mesmo uma ligeira insuficiência adrenocortical (A I) pode levar à morte rápida do hospedeiro em stress. Contudo, a incidência de insuficiência adrenal relativa (AR I) tem sido relatada como sendo de 30% em doentes críticos e mesmo 50% a 60% em doentes com infecções graves e choque infeccioso, com uma taxa de mortalidade significativamente mais elevada em doentes com AR I não tratados. Qiu Zhanjun, Departamento de Medicina de Emergência, Hospital Afiliado da Universidade de Medicina Chinesa de Shandong 1. Em condições fisiológicas, os glucocorticoides têm um efeito estabilizador sobre a função circulatória. Em infecções graves e choque infeccioso, os glicocorticóides são libertados para induzir a actividade de Na K ATPase nos cardiomiócitos, aumentar a transcrição e expressão dos genes receptores adrenérgicos, inibir a actividade do óxido nítrico sintase (iNOS) e reduzir o excesso de produção de óxido nítrico (NO), promovendo assim a recuperação e estabilização da função circulatória. Ao mesmo tempo, os glicocorticóides são também importantes hormonas “glucocorticóides” no corpo, que podem aumentar o fornecimento de energia e satisfazer as necessidades metabólicas através do aumento efectivo dos níveis de glicose no sangue e do aumento do transporte de açúcar para as células tecidulares quando o corpo é severamente privado de substratos metabólicos. Os efeitos anti-inflamatórios e imunossupressores são as propriedades fundamentais dos glucocorticoides. Ao actuar sobre o factor de transcrição nuclear kB (NF-kB), os glicocorticóides inibem a síntese de várias citocinas como a interleucina 1β (IL- 1β), IL 2, IL 3, IL 6, factor de necrose tumoral (TNF) γ interferão (IFN-γ) e mediadores inflamatórios como a bradicinina, serotonina e histamina, reduzem a produção de ácido araquidónico e factor de activação de plaquetas através da activação do sistema fosfolípido endotelial, e reduzem a quimiotaxia induzida por endotoxinas e a adesão de granulócitos. Também reduz a quimiotaxia e adesão de granulócitos induzida por endotoxinas, e em certa medida aumenta a actividade de certos mediadores anti-inflamatórios como os antagonistas do receptor IL-1, a proteína de fusão do receptor TNF e a IL-10. Este efeito anti-inflamatório e imunossupressor limita a activação geral das células inflamatórias precoces, bloqueia a reacção em cadeia da “cascata” da inflamação e reduz eficazmente os danos causados pela “espada de dois gumes” dos mediadores inflamatórios na resposta expandida ao stress do corpo, tornando o corpo muito mais resistente ao stress. O eixo HPA é um dos eixos centrais do sistema endócrino humano e é responsável pela síntese e libertação de dezenas de substâncias activas tais como hormonas, citocinas, neurotransmissores e neuromoduladores, que são essenciais para o funcionamento normal do organismo. Em pessoas saudáveis, os níveis de cortisol no sangue variam de 138,0 a 662,4 nmol/L. No entanto, sob a influência de fortes factores de stress, tais como infecções graves e choque infeccioso, o corpo reage fortemente e o estado funcional do eixo HPA é significativamente alterado, com o metabolismo e utilização de corticosteróides a serem seriamente afectados. Esta “alteração paralela” dos mediadores inflamatórios e dos níveis de cortisol no sangue e a incapacidade dos órgãos-alvo em utilizar plenamente os glicocorticóides disponíveis é conhecida como “fome em abundância”, ou RA I. A RA I é a resposta compensatória do corpo a infecções graves e choques infecciosos. A RA I é uma manifestação passiva de compensação inadequada em infecções graves e choque infeccioso, e é muito diferente do mecanismo de A I, do seu diagnóstico e implicações terapêuticas. 2.1 Mecanismo de produção de RA I: Existe um mecanismo complexo de feedback no circuito fechado formado pela rede do sistema neuroendócrino imune. Em resposta aos sinais estimulatórios, o organismo produz uma variedade de mediadores inflamatórios, tais como IL 1-α, IL 1-β, IL-6 e TNF-α, que por um lado activam o eixo HPA e promovem a libertação de ACTH e glucocorticoides, e por outro lado exibem efeitos inibidores sobre a função do eixo HPA. Por exemplo, um aumento lento da IL 6 pode retardar a libertação de ACTH; TNF-α não só inibe a resposta da hipófise à CRH, mas também diminui a contribuição do ACTH e da angiotensina para a síntese do glicocorticóide. Ao mesmo tempo, há cada vez mais provas de que os mediadores inflamatórios podem afectar a expressão e função dos receptores hormonais, induzindo a sobreexpressão da proteína activada por transcrição (TAP 1) e NF?B, levando à resistência dos receptores corticosteróides (CRR). Estudos demonstraram que a IL-1, IL-2, IL-6 e TNF podem reduzir a sensibilidade do receptor hormonal; a IL-2 e a IL-4 podem reduzir grandemente a afinidade do receptor hormonal.2. 2 Abordagens diagnósticas à AR I: Em infecções graves e choque infeccioso, as interacções complexas entre os mediadores inflamatórios e o eixo HPA e os receptores hormonais tornam clinicamente difícil determinar os níveis hormonais “normais” que satisfazem a resposta do corpo ao stress. “A procura de um método de avaliação preciso e viável tornou-se uma questão crítica no diagnóstico da RA I. Como a função celular dos glicocorticóides não pode ser eficazmente avaliada, o teste de estimulação ACTH é actualmente o teste clínico mais amplamente utilizado para determinar a função adrenocortical. Tradicionalmente, o ACTH 250 g é administrado por via intravenosa após o registo das concentrações de cortisol sanguíneo basal, e a presença de A I pode ser diagnosticada se o pico das concentrações pós-estimulação for < 496 8 nmol L, ou se o aumento a partir da linha de base for < 248 41 nmol L. Contudo, acreditamos que a aplicação directa dos critérios do teste acima referido a doentes críticos pode ter os seguintes problemas: (1) O teste convencional, no qual a dose de estimulação ACTH é mais de 100 vezes o nível máximo normal de stress humano, pode levar a um aumento significativo da taxa de sub-diagnóstico na população sujeita. Por conseguinte, foi sugerido que a dose de estimulação ACTH fosse reduzida para 1-2ug, chamada teste de estimulação de baixa dose (LD)-ACTH, e os ensaios clínicos mostraram que o teste de estimulação LD-ACTH tem melhor sensibilidade do que o primeiro. Em infecções graves e choque infeccioso, a resposta ao stress do hospedeiro é tão intensa que o valor limiar de 496,18 nmol/L não reflecte o equilíbrio entre a oferta e a procura no estado patológico do corpo. Foi também sugerido que um valor limiar de 690,10 nmol/L para concentrações de cortisol em doentes críticos com infecções graves e choque infeccioso pode ser um guia mais útil para o trabalho clínico. (3) O aumento dos níveis de glicocorticóides no sangue após a estimulação do ACTH (Δ max) representa apenas a capacidade do córtex adrenal para responder ao ACTH e à sua função de reserva. Em infecções graves e choque infeccioso, a diminuição do metabolismo hepático, a redução das proteínas de ligação ao plasma e a diminuição do metabolismo e utilização do glicocorticóide devido à CRRT tornam a correlação entre Δ max e os níveis hormonais do organismo irrelevante e não suficiente para diagnosticar a presença de AR I. Finalmente, o teste de estimulação ACTH reflecte apenas o estado funcional do córtex adrenal, mas em pacientes com infecções graves e choque infeccioso com função do eixo HPA comprometida, concentramo-nos mais no nível funcional global do eixo HPA, que falta no próprio teste. A aplicação clínica de glicocorticóides em infecções graves e choque infeccioso é de grande importância para melhorar o prognóstico dos pacientes. O uso de glucocorticosteróides em infecções graves e choque infeccioso tem sido um tema de debate durante quase meio século. Já na década de 1950, o uso de glicocorticóides foi relatado para melhorar o prognóstico de pacientes com infecções sistémicas graves. Com base em estudos com animais e nos primeiros resultados clínicos de Schumer et al, no final dos anos 70 e início dos anos 80 o uso de glucocorticosteróides foi introduzido em doses "precoces" (dentro de 24 h após o diagnóstico), "curtas" (< 24 h), "altas" doses (metilprednisona) e "altas" doses. "(metilprednisolona 30 mg/kg cada 4-6 h) para o tratamento do choque infeccioso. No entanto, não se verificou qualquer melhoria no prognóstico de pacientes com infecções graves e choque infeccioso com este princípio de tratamento em ensaios clínicos subsequentes multicêntricos, prospectivos, aleatorizados e controlados. Em 1998 e 1999, Bollaert e Briegel et al. demonstraram nos seus respectivos ensaios clínicos que a aplicação de doses fisiológicas de glicocorticóides melhorava o estado hemodinâmico de pacientes com choque infeccioso dependente de drogas vasoativas. Em 2000, Annane et al. utilizaram o tradicional teste de estimulação ACTH para avaliar a função adrenocortical em pacientes com choque infeccioso e propuseram o conceito de AR I e os seus critérios de diagnóstico, fornecendo outra base teórica para a utilização de glicocorticóides exógenos para corrigir a AR I e assim melhorar o prognóstico dos pacientes com choque infeccioso. Em 2002, um grande ensaio clínico multicêntrico com 299 pacientes mostrou que uma pequena dose (hidrocortisona 50 mg a cada 6 h + fludrocortisona 50 ug uma vez por dia) e um longo curso (7 d) de suplementação com glucocorticóides reduziram a taxa de mortalidade de 28 d e a dependência de drogas vasoativas em pacientes RA I com infecções graves e choque infeccioso, confirmando a validade desta ideia. As directrizes baseadas em evidências para o tratamento de infecções graves e choque infeccioso foram revistas em 2003 e incluem as seguintes recomendações para o uso de glicocorticóides: para pacientes com choque infeccioso confirmado que ainda estão dependentes de drogas vasoativas para manter a circulação após um aumento adequado do líquido, a dexametasona pode ser usada antes de um teste de estimulação ACTH, e dependendo dos resultados do teste, a terapia de reposição hormonal pode ser continuada [com hidrocortisona Dependendo dos resultados do teste, a terapia de reposição hormonal pode continuar (200-300 mg/d de hidrocortisona mais (ou 50ug/d de) fludrocortisona) durante 7 dias ou a hormona pode ser interrompida. Se um teste de estimulação ACTH não puder ser realizado, recomenda-se que a terapia de reposição hormonal acima referida seja dada de acordo com a condição clínica do paciente e reduzida conforme apropriado quando a condição melhorar. Não é recomendado para utilização em pacientes que não sejam os que sofrem de choque infeccioso, mas para pacientes com A I ou em terapia hormonal de longo prazo anterior, o tratamento pode ser baseado no histórico de utilização. Embora exista uma forte base teórica e uma boa eficácia terapêutica para a substituição da AR I por doses fisiológicas de glicocorticóides em doentes críticos com infecções graves e choque infeccioso, há ainda algumas questões a abordar na prática clínica: ①Beneficiary população: As tentativas de definir critérios diagnósticos para a AR I por testes convencionais de estimulação ACTH são directrizes importantes na investigação hormonal. No entanto, devido à especificidade da população de sujeitos, os problemas que podem existir com a simples aplicação do teste precisam de ser melhorados através de mais ensaios clínicos para encontrar "remendos". ② Protocolos de tratamento: "pequenas doses" e "cursos longos" são descrições qualitativas dos princípios da terapia de reposição de glicocorticóides, e devem ser realizados ensaios clínicos em grande escala para determinar o "tipo óptimo" e a "dose óptima" da terapia hormonal. (ii) A base para a terapia de reposição de glicocorticóides é a quantificação e especificação do regime de tratamento, que se baseia em ensaios clínicos em larga escala para determinar o "tipo óptimo", "dose óptima" e "duração óptima" da terapia hormonal. (iii) Indicadores de avaliação: Até à data, os ensaios clínicos só têm sido capazes de avaliar os efeitos da terapia de substituição hormonal retrospectivamente. Os pacientes com infecções graves e choque infeccioso estão em estado crítico e requerem parâmetros bem correlacionados e clinicamente acessíveis para fornecer orientação de titulação durante o tratamento. A melhor maneira de o fazer é combinar uma vasta gama de teorias dos campos da hemodinâmica e do metabolismo do oxigénio. A importância da função normal do eixo HPA e do metabolismo do glicocorticóide como elemento essencial da resposta ao stress do organismo e da resistência aos estímulos externos não pode ser negligenciada. Uma compreensão mais profunda dos mecanismos e estratégias compensatórias do sistema imunitário neuroendócrino nestes processos e a sua aplicação no contexto clínico irá certamente contribuir para o rápido desenvolvimento de vários campos de investigação na medicina de cuidados críticos. O artigo acima foi revisto por Na Cui (revisão) e Dawei Liu (revisor)}★ Embora estudos iniciais e meta-análises relacionadas tenham confirmado a eficácia dos glicocorticóides de baixa dose em choque infeccioso, o estudo subsequente altamente esperado [6] CORTICUS não alcançou os resultados esperados. O estudo CORTICUS, realizado em 52 centros médicos em nove países europeus, foi originalmente concebido para inscrever apenas 499 pacientes com choque infeccioso. Os resultados mostraram que após 11 d de tratamento com hidrocortisona (50 mg a cada 6 h para 5 d, seguido de afilamento para descontinuar durante as 6 d seguintes), o tempo de reversão do choque foi significativamente reduzido no grupo glucocorticóide, mas a hidrocortisona não reduziu a taxa de morte por choque infeccioso, independentemente da resposta à estimulação ACTH (sem resposta à estimulação ACTH: 39,2% no grupo da hidrocortisona e 39,2% no grupo de controlo de placebo). % vs. 36,1% no grupo de controlo de placebo; pacientes com choque infeccioso que responderam à estimulação ACTH: 28,8% no grupo de hidrocortisona vs. 28,7% no grupo de controlo, P = 0,51) e a taxa de recuperação do choque (80,5% no grupo de hidrocortisona vs. 74,6% no grupo de controlo, P = 0,14); também o tratamento com glicocorticóides aumentou a incidência de infecções secundárias [6], novas infecções sistémicas e choque infeccioso. incidência . O fracasso deste estudo foi um grande golpe para a terapia contemporânea com glucocorticóides e no seguimento da publicação do estudo CORTICUS, as directrizes de 2008 para o tratamento da sepse grave e do choque infeccioso foram significativamente revistas para recomendar que os glucocorticoides de baixa dose fossem administrados por via intravenosa apenas a doentes com choque infeccioso que permanecessem hipotensos apesar da reanimação com fluido e vasopressores adequados (2C), e que os glucocorticoides não fossem recomendados como tratamento geral para doentes com choque infeccioso [7]. 7] terapia adjuvante geral para pacientes com choque infeccioso . (Ji Xianfei, Li Chunsheng) ★ Os mecanismos dos glicocorticóides contra o choque infeccioso Os glicocorticóides podem promover a biossíntese das catecolaminas, melhorar a permeabilidade vascular, aumentar os efeitos vasoconstritores da vasopressina, angiotensina II e endotelina, e aumentar a sensibilidade do sistema circulatório às catecolaminas durante o choque infeccioso [18] . Além disso, o cortisol tem um claro efeito inibidor sobre os mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, TNF, IL?1, IL?6, IL?8, IL?12, γ?interferon, etc.) [19] [20]. Buchele et al. descobriram que pequenas doses de hidrocortisona melhoraram a microcirculação em pacientes com choque infeccioso. [22] Johannes et al. relataram que a dexametasona de baixa dose (0,1 mg/kg) aumentou o fornecimento de oxigénio renal, melhorou a oxigenação, reduziu significativamente o consumo de oxigénio, aumentou a pressão arterial média e o fluxo sanguíneo renal, inibiu a síntese de óxido nítrico sintase, e inverteu a insuficiência renal induzida por endotoxinas em ratos com choque infeccioso, e sugeriram que a dexametasona de baixa dose poderia ser potencialmente utilizada para prevenir a insuficiência renal aguda devido ao choque infeccioso. insuficiência renal devido a choque infeccioso. Além disso, verificou-se que pequenas doses de glicocorticóides aumentaram em vez de suprimir a imunidade inata em pessoas com choque infeccioso [23] . O uso de glucocorticosteróides de baixa dose em choque infeccioso é controverso. Acreditamos que a ampla sensibilização anti-inflamatória, imunomoduladora e vascular às propriedades catecolamínicas dos glucocorticosteróides de baixa dose deve dar-lhes um lugar no tratamento adjuvante do choque infeccioso. Em vista disto, há necessidade de uma investigação básica e clínica mais aprofundada sobre o impacto prognóstico da terapia de substituição hormonal. São necessários ensaios clínicos maiores para determinar se pequenas doses de glucocorticosteróides melhoram a sobrevivência em doentes com choque infeccioso (ou choque infeccioso grave), e o melhor momento para iniciar os glucocorticosteróides, a dose ideal, a duração, e se devem parar ou afiná-los subitamente. Todos estes são tópicos que precisam de ser explorados no futuro. (Xianfei Ji, Chunsheng Li)