A gastroenterite infecciosa é uma doença aguda comum que, embora de carácter autolimitado, pode ainda ser mais debilitante e mesmo fatal em doentes imunocomprometidos.
Nos Estados Unidos, o norovírus é o microrganismo patogénico mais comum que causa sozinho gastroenterite aguda em adultos em situações de emergência e o segundo vírus mais comum (após o rotavírus) que causa diarreia grave em bebés e crianças.
Nos países em desenvolvimento, considera-se que o norovírus causou mais de 200.000 mortes em crianças com menos de 5 anos de idade. Prevê-se que quando o rotavírus for controlado por vacinação, o norovírus tornar-se-á a principal causa de diarreia em todos os grupos etários do mundo.
À medida que o número de casos notificados cresce, o norovírus é cada vez mais reconhecido como uma causa importante de gastroenterite crónica em indivíduos imunocomprometidos. Uma comparação das características da gastroenterite induzida por norovírus em indivíduos imunocompetentes e imunocomprometidos revela que os pacientes que não conseguem limpar adequadamente o vírus do seu corpo podem estar em risco de resultados clínicos graves.
Esta revisão resume os progressos recentes na investigação sobre norovírus com o objectivo de ajudar a prevenir e controlar a gastroenterite norovírus em doentes imunocomprometidos.
Classificação e estrutura dos norovírus
Noroviruses são um grupo de pequenos vírus sem envelope de ARN de cadeia única pertencentes à família Cepoviridae, com seis classificações genéticas principais nomeadas GI a GVI.
e GII contêm a maioria dos norovírus patogénicos humanos e podem ser ainda classificados em 30 genótipos diferentes. Um único genótipo, GII.4, tem causado a maioria dos surtos de norovírus desde meados dos anos 90 e desde então introduziu técnicas eficazes de vigilância de diagnóstico molecular.
O genoma norovírus codifica sete genes não-estruturais e duas proteínas estruturais (Figura 1). A maioria das técnicas de diagnóstico molecular RT-PCR utilizam as sequências de RNA polimerase altamente conservadas no genoma como alvos de amplificação.
VP1 é a principal proteína estrutural que se auto-monta em partículas semelhantes a vírus (VLPs) e é assim considerada um alvo potencial de vacina; VP2 é a proteína estrutural mais pequena. Noroviruses pode usar o domínio estrutural P2 proeminente de VP1 para se ligar ao grupo glicosil dos antigénios do grupo sanguíneo do tecido humano (HBGAs), um mecanismo que se pensa ser o caminho pelo qual os vírus entram nas células epiteliais do tracto gastrointestinal (Figura 1).
As mutações no alelo HBGAs podem ser responsáveis pela susceptibilidade humana ao norovírus. Cada estirpe de norovírus tem a capacidade de se ligar aos HBGAs, e um fundo genético específico determina a resistência de um indivíduo a uma infecção viral. Por exemplo, as pessoas que não segregam tais grupos glicosil (aquelas que não expressam tais grupos glicosil na superfície do epitélio intestinal) são susceptíveis ao norovírus (uma classe
estirpe GI.1).
Norovírus em indivíduos imunocomprometidos
Existem
Os relatórios sugerem que a doença devida à infecção por norovírus pode persistir durante muito tempo em doentes imunocomprometidos, tais como aqueles com imunodeficiência congénita, receptores de transplante de órgãos em terapia imunossupressora, quimioterapia do cancro, e doentes infectados com VIH.
Os indivíduos imunocomprometidos estão expostos ao norovírus de várias formas: através do contacto com familiares, profissionais de saúde, água e alimentos contaminados, e o ambiente (incluindo fontes nosocomiais). A incidência global da gastroenterite norovírus em ambientes hospitalares e comunitários não é clara.
Um número crescente de estudos tem mostrado que a terapia imunossupressora é um factor de risco de infecção por norovírus. Foi relatado que 18% dos pacientes que receberam transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
(HSCT) doentes com infecção por norovírus com duração superior a 1 ano, e a maioria destes ocorreu após terapia imunossupressora intensiva para suspeita de doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD). Um inquérito de 2 anos aos receptores de transplante renal mostrou que 17% dos doentes desenvolveram infecção crónica por norovírus com diarreia intermitente.
Norovírus é altamente tolerante a condições ambientais adversas. Em adultos imunocompetentes, as características clínicas da gastroenterite norovírus são agudas (24-48 horas) e auto-limitadoras.
No entanto, em indivíduos imunocomprometidos, a doença pode tornar-se crónica e persistir durante semanas a anos (Quadro 2). Na população em geral, a infecção por norovírus tem um carácter epidémico de Inverno significativo, com nomes comuns de doenças como a doença do vómito invernal e a gripe estomacal. Em contraste, nos doentes pediátricos com cancro e nos tratados com TCTH, a incidência da doença permanece constante ao longo de todo o ano.
Não é claro se os norovírus podem ser transmitidos de indivíduos cronicamente infectados para indivíduos imunocompetentes, sendo o primeiro considerado como a fonte de transmissão de variantes de norovírus. Estudos de vigilância sugerem que a maioria dos eventos nosocomiais de norovírus são causados por infecções comunitárias e que os surtos hospitalares de norovírus desencadeados por doentes imunodeficientes são menos comuns.
Os doentes em terapia imunossupressora com sintomas de vómitos e diarreia podem ter cargas virais elevadas, enquanto os doentes assintomáticos têm pequenas cargas virais, sugerindo que a maioria dos casos são transmitidos por doentes sintomáticos e que níveis elevados de vírus podem permanecer nas fezes do doente mesmo muito depois de os sintomas terem desaparecido.
Diagnóstico da gastroenterite norovírus
A gastroenterite do norovírus é difícil de diagnosticar apenas com base nas características clínicas. A diarreia é uma complicação comum em pacientes de transplante: 80% dos receptores de transplante alogénico de HSCT desenvolvem gastroenterite como resultado de terapia condicionada, GVHD, medicação ou agentes infecciosos.
Os sintomas da doença aguda do norovírus incluem diarreia, febre e vómitos projécteis, características que diferem das complicações comuns da GVHD, tais como diarreia e náuseas (sem vómitos). Embora um diagnóstico provisório possa ser feito, ainda é necessário um protocolo de diagnóstico fiável para identificar a diarreia infecciosa de complicações clínicas como a rejeição de enxertos e a GVHD.
As antigas doenças requerem uma via clínica directa inversa para controlo (por exemplo, redução da terapia imunossupressora na diarreia infecciosa e aumento da terapia na rejeição de enxertos ou GVHD). O norovírus é excretado nas fezes e o antigénio específico do norovírus e o RNA podem ser detectados em amostras fecais.
A RT-PCR quantitativa de fluorescência em tempo real é um teste de laboratório comummente utilizado para a gastroenterite norovírus, mas também existem várias outras ferramentas eficazes. Foram relatadas técnicas de TC para ajudar a identificar infecção por norovírus e GVHD, uma vez que a infecção por norovírus pode causar edema significativo na parede do intestino delgado, um sintoma não comum em doentes com infecção por enterocitomegalovírus ou GVHD.
Os testes laboratoriais são importantes para o diagnóstico atempado e preciso da infecção por norovírus nos receptores de transplantes intestinais. Isto porque as características patológicas da infecção por norovírus são semelhantes às da rejeição do enxerto, tais como alterações inflamatórias crónicas, apoptose e embotamento das vilosidades.
O diagnóstico de GVHD e complicações comuns do HSCT no tracto gastrointestinal também se baseia em descobertas histopatológicas que podem ser facilmente confundidas com infecção por norovírus, uma vez que este último também apresenta muitas vesículas apoptóticas.
NEJM review: Gestão da gastroenterite norovírus em doentes imunocomprometidos
2015-01-23 10:42 Source：NEJM Author：shumufeng
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Nota do editor: Desde o início do Inverno de 2012, o norovírus tornou-se um surto na Europa, Estados Unidos e Japão, infectando milhões de pessoas e causando muitas mortes. Em resposta, o New England Journal of Medicine (NEJM) realizou uma revisão sobre o tratamento do norovírus, e o artigo é compilado abaixo para referência dos clínicos.
A gastroenterite infecciosa é uma doença aguda comum que é auto-limitada, mas que ainda pode ser debilitante e até mesmo fatal em doentes imunocomprometidos. Norovírus é o principal agente causador de gastroenterite em indivíduos imunocompetentes ou deprimidos (Quadro 1).
Quadro 1 Fontes de infecção na gastroenterite
Nos Estados Unidos, o norovírus é o organismo patogénico mais comum, causando sozinho gastroenterite aguda em adultos em situações de emergência e o segundo vírus mais comum (após o rotavírus) causando diarreia grave em bebés e crianças.
Nos países em desenvolvimento, considera-se que o norovírus causou mais de 200.000 mortes em crianças com menos de 5 anos de idade. Prevê-se que quando o rotavírus for controlado por vacinação, o norovírus tornar-se-á a principal causa de diarreia em todos os grupos etários do mundo.
À medida que o número de casos notificados cresce, o norovírus é cada vez mais reconhecido como uma causa importante de gastroenterite crónica em indivíduos imunocomprometidos. Uma comparação das características da gastroenterite induzida por norovírus em indivíduos imunocompetentes e imunocomprometidos revela que os doentes que não eliminam adequadamente o vírus dos seus corpos podem estar em risco de resultados clínicos graves (Quadro 2).
Quadro 2
Características da gastroenterite norovírus em hospedeiros imunocompetentes e imunocomprometidos
Esta revisão resume os progressos recentes na investigação do norovírus nos últimos anos, com o objectivo de ajudar a prevenir e controlar a gastroenterite do norovírus em doentes imunocomprometidos.
Classificação e estrutura dos norovírus
Noroviruses são um grupo de pequenos vírus sem envelope de ARN de cadeia única pertencentes à família Cepoviridae, com seis classificações genéticas principais nomeadas GI a GVI.
e GII contêm a maioria dos norovírus patogénicos humanos e podem ser ainda classificados em 30 genótipos diferentes. Um único genótipo, GII.4, tem causado a maioria dos surtos de norovírus desde meados dos anos 90 e desde então introduziu técnicas eficazes de vigilância de diagnóstico molecular.
O genoma norovírus codifica sete genes não-estruturais e duas proteínas estruturais (Figura 1). A maioria das técnicas de diagnóstico molecular RT-PCR utilizam as sequências de RNA polimerase altamente conservadas no genoma como alvos de amplificação.
VP1 é a principal proteína estrutural que se auto-monta em partículas semelhantes a vírus (VLPs) e é assim considerada um alvo potencial de vacina; VP2 é a proteína estrutural mais pequena. Noroviruses pode usar o domínio estrutural P2 proeminente de VP1 para se ligar ao grupo glicosil dos antigénios do grupo sanguíneo do tecido humano (HBGAs), um mecanismo que se pensa ser o caminho pelo qual os vírus entram nas células epiteliais do tracto gastrointestinal (Figura 1).
As mutações no alelo HBGAs podem ser responsáveis pela susceptibilidade humana ao norovírus. Cada estirpe de norovírus tem a capacidade de se ligar aos HBGAs, e um fundo genético específico determina a resistência de um indivíduo a uma infecção viral. Por exemplo, as pessoas que não segregam tais grupos glicosil (aquelas que não expressam tais grupos glicosil na superfície do epitélio intestinal) são susceptíveis ao norovírus (uma classe
As estirpes GI.1) são resistentes.
Figura 1 Composição cromossómica e estrutura atómica do norovírus capsid
Norovírus em indivíduos imunocomprometidos
Existem
Os relatórios sugerem que a doença devida à infecção por norovírus pode persistir durante muito tempo em doentes imunocomprometidos, tais como aqueles com imunodeficiências congénitas, receptores de transplante de órgãos em terapia imunossupressora, doentes com quimioterapia oncológica e doentes infectados com VIH.
Os indivíduos imunocomprometidos estão expostos ao norovírus de várias formas: através do contacto com familiares, profissionais de saúde, água e alimentos contaminados, e o ambiente (incluindo fontes nosocomiais). A incidência global da gastroenterite norovírus em ambientes hospitalares e comunitários não é clara.
Um número crescente de estudos tem mostrado que a terapia imunossupressora é um factor de risco de infecção por norovírus. Foi relatado que 18% dos pacientes que receberam transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas
(HSCT) doentes com infecção por norovírus com duração superior a 1 ano, e a maioria destes ocorreu após terapia imunossupressora intensiva para suspeita de doença de enxerto-versus-hospedeiro (GVHD). Um inquérito de 2 anos aos receptores de transplante renal mostrou que 17% dos doentes desenvolveram infecção crónica por norovírus com diarreia intermitente.
Norovírus é altamente tolerante a condições ambientais adversas. Em adultos imunocompetentes, as características clínicas da gastroenterite norovírus são agudas (24-48 horas) e auto-limitadoras.
No entanto, em indivíduos imunocomprometidos, a doença pode tornar-se crónica e persistir durante semanas a anos (Quadro 2). Na população em geral, a infecção por norovírus tem um carácter epidémico de Inverno significativo, com nomes comuns de doenças como a doença do vómito invernal e a gripe estomacal. Em contraste, nos doentes pediátricos com cancro e nos tratados com TCTH, a incidência da doença permanece constante ao longo de todo o ano.
Não é claro se os norovírus podem ser transmitidos de indivíduos cronicamente infectados para indivíduos imunocompetentes, sendo o primeiro considerado como a fonte de transmissão de variantes de norovírus. Estudos de vigilância sugerem que a maioria dos eventos nosocomiais de norovírus são causados por infecções comunitárias e que os surtos hospitalares de norovírus desencadeados por doentes imunodeficientes são menos comuns.
Os doentes em terapia imunossupressora com sintomas de vómitos e diarreia podem ter cargas virais elevadas, enquanto os doentes assintomáticos têm pequenas cargas virais, sugerindo que a maioria dos casos são transmitidos por doentes sintomáticos e que níveis elevados de vírus podem permanecer nas fezes do doente mesmo muito depois de os sintomas terem desaparecido.
Diagnóstico da gastroenterite norovírus
A gastroenterite do norovírus é difícil de diagnosticar apenas com base nas características clínicas. A diarreia é uma complicação comum em pacientes de transplante: 80% dos receptores de transplante alogénico de HSCT desenvolvem gastroenterite como resultado de terapia condicionada, GVHD, medicação ou agentes infecciosos.
Os sintomas da doença aguda do norovírus incluem diarreia, febre e vómitos projécteis, características que diferem das complicações comuns da GVHD, tais como diarreia e náuseas (sem vómitos). Embora um diagnóstico provisório possa ser feito, ainda é necessário um protocolo de diagnóstico fiável para identificar a diarreia infecciosa de complicações clínicas como a rejeição de enxertos e a GVHD.
As antigas doenças requerem uma via clínica directa inversa para controlo (por exemplo, redução da terapia imunossupressora na diarreia infecciosa e aumento da terapia na rejeição de enxertos ou GVHD). O norovírus é excretado nas fezes e o antigénio específico do norovírus e o RNA podem ser detectados em amostras fecais.
A RT-PCR quantitativa de fluorescência em tempo real é um teste de laboratório comummente utilizado para a gastroenterite norovírus, mas também existem várias outras ferramentas eficazes. Foram relatadas técnicas de TC para ajudar a identificar infecção por norovírus e GVHD, uma vez que a infecção por norovírus pode causar edema significativo na parede do intestino delgado, um sintoma não comum em doentes com infecção por enterocitomegalovírus ou GVHD.
Os testes laboratoriais são importantes para o diagnóstico atempado e preciso da infecção por norovírus nos receptores de transplantes intestinais. Isto porque as características patológicas da infecção por norovírus são semelhantes às da rejeição do enxerto, tais como alterações inflamatórias crónicas, apoptose e embotamento das vilosidades.
O diagnóstico de GVHD e complicações comuns do HSCT no tracto gastrointestinal também se baseia em descobertas histopatológicas que podem ser facilmente confundidas com infecção por norovírus, uma vez que este último também apresenta muitas vesículas apoptóticas.
Figura 2
Distribuição de variantes de norovírus em hospedeiros imunocompetentes e imunocomprometidos
Diversidade e evolução dos norovírus em indivíduos imunocomprometidos
Os genótipos de Norovírus comumente encontrados na comunidade mostram diversidade, mas o GII.4 é o mais prevalecente e é comumente encontrado em doentes imunocomprometidos. Não foram relatadas diferenças de tensão para correlação com sintomas, gravidade ou progressão para a fase crónica em doentes imunocomprometidos.
Os investigadores estudaram em pormenor a evolução e diversidade do genoma viral ao longo do tempo em muitos pacientes cronicamente infectados com norovírus. A análise de variantes virais em amostras fecais de pacientes infectados mostrou que apenas uma única variante era predominante em indivíduos imunocompetentes que foram curados durante a fase aguda da infecção, mas múltiplas comunidades virais estavam presentes em pacientes imunocomprometidos na fase crónica da infecção por norovírus (Figura 2).
Isto sugere que os indivíduos imunocomprometidos cronicamente infectados permitem que múltiplas comunidades de norovírus colonizem os seus hospedeiros, mas até à data não existem provas epidemiológicas de que estas variantes se tornem estirpes endémicas comunitárias.
Embora tenha surgido um número crescente de variantes virais durante a infecção por norovírus a longo prazo, os resíduos de aminoácidos que interagem com o ligante HBGA permanecem altamente conservados. Esta descoberta confirma a importância da intercalação viral com o epitélio intestinal.
O derrame de norovírus em indivíduos imunocomprometidos cronicamente infectados proporciona uma rara oportunidade de estudar a acumulação de alterações de aminoácidos virais causadas por alterações genéticas. A evolução do norovírus em doentes cronicamente infectados é relativamente rápida (3,3% dos aminoácidos são substituídos todos os anos).
GII.4 Norovírus após 31 anos de comunidade
Após 31 anos de epidemias na comunidade, apenas 10% dos aminoácidos na sua camada proteica foram substituídos. É necessário um cálculo preciso da taxa de substituição para determinar se os indivíduos cronicamente infectados estão consistentemente infectados com a mesma estirpe de vírus ou reinfectados com uma nova estirpe; também pode ser utilizado para traçar a rota de infecção do norovírus em doentes imunocomprometidos no mesmo cenário.
Como a taxa de mutação genética (taxa de substituição de aminoácidos) pode ser utilizada para determinar se a estirpe a ser testada é uma estirpe conhecida ou uma nova estirpe. Esta via de “bloqueio temporal” pode, portanto, ajudar a determinar o papel das infecções nosocomiais em doentes imunocomprometidos e a avaliar o seu efeito terapêutico.
Prevenção e tratamento da infecção por norovírus em doentes imunocomprometidos
Não existe vacina eficaz ou medicamento antiviral específico para a prevenção e tratamento de infecções por norovírus, mas foram feitos progressos significativos na investigação de vacinas. As vacinas norovírus estão disponíveis em humanos e orangotangos, e os resultados destes estudos têm sido utilizados para determinar a natureza protectora e persistente da resposta imunitária.
Tanto as respostas das células T como B foram relatadas como sendo necessárias para a eliminação do norovírus. Em modelos de rato, CD4+
e as células CD8+ são essenciais para a eliminação do norovírus intestinal em ratos. A eliminação de norovírus em indivíduos cronicamente infectados está relacionada com o número de células T. Um estudo mostrou que os sintomas dos pacientes melhoraram com o aumento do número de células CD4+.
Actualmente, o tratamento de apoio à gastroenterite do norovírus centra-se principalmente na prevenção e reversão da desidratação. Para infecções crónicas por norovírus em receptores de transplante, são também necessários ajustes aos regimes de tratamento imunossupressor no decurso de uma infecção prolongada.
Estudos de casos individuais avaliaram a eficácia da terapia passiva de anticorpos para a gastroenterite do norovírus, mas a maior parte das provas da investigação não é controlada. Os resultados dos estudos de tratamento oral com leite materno ou imunoglobulina são complexos e provavelmente reflectem diferenças qualitativas e quantitativas no tratamento com diferentes anticorpos específicos de norovírus.
Tanto a imunoglobulina como o leite materno são absorvidos com sucesso pelo duodeno (em contraste com o ambiente ácido do estômago) e assim tratam a infecção por norovírus a longo prazo em pacientes de transplante. No entanto, esta via clínica não erradica o norovírus em doentes com deficiência de globulina.
Alguns medicamentos antivirais comummente utilizados, como a ribavirina, também podem ser utilizados para erradicar o norovírus em pacientes com infecção crónica. Num caso de TCTH, os sintomas de gastroenterite grave de norovírus foram significativamente aliviados após 1 dia de tratamento, mas a carga viral exacta neste caso não foi relatada e a descamação viral continuou durante um mês após o tratamento. Por conseguinte, são necessários mais estudos para determinar o efeito deste medicamento em doentes imunocomprometidos.
Finalmente, as diferenças no tipo de droga imunossupressora também podem ter impacto na eliminação do norovírus, uma vez que algumas drogas também têm efeitos antivirais. São necessários mais estudos para confirmar a incidência de gastroenterite norovírus em doentes tratados com diferentes drogas imunossupressoras.
Conclusão
Considerando a deterioração substancial da qualidade de vida e do prognóstico dos doentes imunocomprometidos devido à infecção por norovírus, devem ser tomadas medidas apropriadas para reduzir o risco de infecção por norovírus.
Antes de mais, as boas práticas de higiene pessoal e a lavagem frequente das mãos são o meio mais simples e mais eficaz de combater a transmissão do norovírus. Uma vigilância ambiental de crianças imunodeficientes descobriu que 80% das superfícies hospitalares estavam contaminadas com até 21 espécies diferentes de norovírus. As melhorias nas práticas de higiene são, portanto, decisivas.
Em segundo lugar, as pessoas imunocomprometidas devem evitar o contacto com doentes com gastroenterite aguda e devem seguir directrizes para a prevenção de infecções com agentes patogénicos entéricos.
Em terceiro lugar, os pacientes devem consumir apenas alimentos seguros para evitar o risco de transmissão de doenças de origem alimentar. Embora tenhamos reservas quanto ao isolamento de pessoas com infecção crónica por norovírus, o norovírus nas fezes destes doentes continua a ser uma fonte de infecção que não pode ser ignorada.
Finalmente, o rastreio dos norovírus deve ser incluído na gestão de indivíduos imunocomprometidos que apresentem gastroenterite aguda e crónica inexplicável. A utilização alargada de técnicas de diagnóstico e outros estudos em curso irão ajudar a definir o perfil epidemiológico preciso das cargas de norovírus e infecções nesta população e ajudar a melhorar as suas opções de tratamento clínico.