Cardiotoxicidade
O Dr. Siu do Royal Margaret Cancer Center fornece uma visão geral da cardiotoxicidade dos medicamentos com alvo molecular, incluindo insuficiência cardíaca esquerda, hipertensão e prolongamento do intervalo QTc (QTc). Os mecanismos da insuficiência cardíaca esquerda induzida por drogas variam, por exemplo, as antraciclinas citotóxicas produzem lesões do tipo I, enquanto as drogas com alvo molecular, tais como o trastuzumab, produzem lesões do tipo II.
Os inibidores de angiogénese e inibidores de MEK induzem a hipertensão, e os inibidores do factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) induzem a hipertensão de uma forma dose-dependente, e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina e os bloqueadores dos canais de cálcio devem ser utilizados para tratar o aumento da pressão arterial, mantendo a dose de inibidores VEGF sempre que possível.
O intervalo QTc prolongado é um efeito secundário dos inibidores deacetylase histone, inibidores ABL, inibidores MET, e inibidores multi-target de tirosina quinase. Os factores predisponentes incluem factores genéticos como a síndrome de QT longo congénito, ou causas adquiridas, como se segue.
1, coração: diminuição da função de ejecção do ventrículo esquerdo, hipertrofia do ventrículo esquerdo, isquemia cardíaca, bloqueio atrioventricular, prolapso da válvula mitral, insuficiência do nó sinusal.
2, metabolismo: perturbações electrolíticas tais como baixo potássio, baixo magnésio, baixo cálcio, desnutrição, hipotiroidismo.
3, indução de drogas: antiarrítmicos tais como quinidina, metilsulfamethazina, amiodarona, drogas psiquiátricas tais como amitriptilina, venlafaxina, antibióticos tais como azitromicina, moxifloxacina, anti-histamínicos tais como acepromazole, terfenazol, outras drogas tais como domperidona e cardiofloxacina.
Novos fármacos visando o HER2
O Dr. Siu resumiu a cardiotoxicidade dos novos fármacos que visam o HER2. O Lapatinib reduziu a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) menos do que o trastuzumabe; a combinação de patuximab e trastuzumabe não aumentou a cardiotoxicidade; o TDM1 reduziu a FEVE menos do que o trastuzumabe.
Inibidores de angiogénese
Os inibidores da angiogénese também podem reduzir o LVEF, levando a CHF e hipertensão, com um risco raro de síndrome de encefalopatia posterior reversível e microangiopatia trombótica. Os inibidores de tirosina quinase multi-alvo prolongam o QTc e podem também causar diarreia com distúrbios electrolíticos secundários e eventos trombóticos arteriais.
Inibidores de ABL
As drogas incluem imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe, e ponatinibe. O imatinibe e o nilotinibe podem reduzir o LVEF levando a CHF; o imatinibe >600 mg/dia pode causar edema sem uma diminuição do LVEF e do prolongamento do QTc em até 4% dos doentes.
Estes efeitos secundários são mais frequentes com o nilotinibe e podem ser melhorados tomando o medicamento com o estômago vazio. O prolongamento de QTc ocorre menos frequentemente com dasatinibe do que com bosutinibe e ponatinibe. A FDA dos EUA cancelou a aprovação do ponatinib devido à aterosclerose grave.
Outros medicamentos
O Trametinibe (inibidor de MEK) causa diminuição de LVEF e CHF, edema periférico e hipertensão. O Crizotinibe (inibidor ALK/MET) causa prolongamento de QTc e edema periférico; os inibidores da deacetilação de histone (HDAC) como vorinodi e romidepsina induzem o prolongamento de QTc; a talidomida causa bradicardia.
Inibidores nodais
Os inibidores nodais imunitários são promissores para a imunoterapia do cancro. siu disse que a cardiotoxicidade é rara nos inibidores nodais imunitários, com baixa cardiotoxicidade entre os medicamentos aprovados pela FDA eprilimus e sem risco de cardiotoxicidade quando o pembrolizumab é utilizado na dose recomendada de acordo com as instruções.
Directrizes da OMPE
A OMPE publicou directrizes para a gestão do risco cardíaco na terapia do cancro, e as terapias orientadas são geralmente menos cardiotóxicas, embora algumas possam ter comorbilidades graves. É recomendada uma avaliação de base dos factores de risco cardiovascular, comorbidades e LVEF. A cardiotoxicidade é notada com doses mais elevadas, tais como ECG padrão de 12 derivações quando adriamicina >500 mg/m2 ou adriamicina lipossomal >900 mg/m2.
Resumo
O Dr. Siu disse que a toxicidade cardiovascular, como falha do LV, prolongamento do QTc e hipertensão pode ser observada em várias terapias orientadas e é normalmente tratável e reversível. A prevenção, detecção, notificação e tratamento de riscos deve fazer parte do plano para o uso destes medicamentos.
Toxicidade Pulmonar
O Dr. Meyer discutiu a toxicidade pulmonar de terapias específicas, incluindo pneumonia aguda e subaguda, hemorragia alveolar, hemoptise, exsudado pleural, hipertensão arterial pulmonar (HAP), e embolia pulmonar. Destacou a pneumonia aguda e subaguda e a HAP.
É difícil determinar se as alterações patológicas no pulmão são devidas a complicações medicamentosas, doença infecciosa ou ao próprio cancro. Manifestações de infecção, insuficiência cardíaca esquerda e invasão do cancro podem ser descartadas por TC torácica, broncoscopia e biopsia brônquica, testes microbiológicos e lavagem broncoalveolar (BAL). A toxicidade dos medicamentos é então confirmada por alterações clínicas e de imagem, ocasionalmente por BAL ou biópsia pulmonar.
A pneumonia aguda ou subaguda tem sido relatada em várias terapias orientadas. Em resumo, são as seguintes.
1. gefitinibe, incidência 1%, 30% de letalidade. Os factores de risco incluem idade avançada, baixa pontuação de PS, tabagismo, pouco tempo para o diagnóstico de cancro, volume pulmonar normal reduzido na TC, história de doença pulmonar intersticial anterior, e doença cardíaca concomitante.
2. Erlotinibe, incidência 0,6%, 30% de letalidade.
3, inibidor de mTOR: 11% de incidência, 3% de pneumonia de grau 3-4, geralmente assintomático, baixa letalidade.
As manifestações de pneumonia aguda ou subaguda incluem tosse, dispneia e febre. As características de imagem incluem danos alveolares difusos, pneumonia de hipersensibilidade, pneumonia intersticial não-específica, pneumonia eosinofílica aguda, e pneumonia mecanizada. Os padrões de imagem e os achados patológicos carecem de correlação.
O tratamento incluiu descontinuação, terapia de apoio e uso de corticosteróides em doentes críticos. O gefitinibe e o erlotinibe são novamente utilizados após a descontinuação, quer em doses reduzidas ou com glucocorticoides concomitantes, e a pneumonia pode reaparecer, tendo sido sugerido que os glucocorticoides podem prevenir a recorrência.
PAH
A HAP pode progredir de assintomática para sintomática, manifestada por dispneia característica com sons respiratórios claros, radiografias de tórax na sua maioria normais, e pressão média da artéria pulmonar > 25 mmHg na ecografia cardíaca e intubação do coração direito. A HAP pode melhorar após a descontinuação, mas não será completamente invertida.
Toxicidade da pele
Robert forneceu um resumo preciso da toxicidade cutânea das terapias orientadas. Alguns efeitos secundários da pele são suaves e não requerem tratamento especial, mas algumas reacções particularmente graves podem reduzir a qualidade de vida e criar problemas de segurança. As alterações cutâneas podem ter um impacto significativo nos pacientes, e embora não ponham a vida em risco, podem causar depressão devido à alteração da aparência.
Inibidores de EGFR
Os inibidores de EGFR podem produzir uma gama de toxicidade cutânea. A foliculite afecta principalmente o rosto e o tronco e ocorre geralmente com 1-3 semanas de tratamento; a gangrena é evidente com 2-4 semanas de tratamento; o fungo das unhas pode ocorrer com 4-8 semanas de tratamento; o encaracolamento e amolecimento do cabelo, a calvice da testa, e o crescimento das pestanas com 4-8 semanas de tratamento.