O cancro do colo do útero é actualmente a malignidade ginecológica mais comum na China, e embora o rastreio desta doença tenha gradualmente ganho importância nos últimos anos, poucas pessoas nas zonas rurais vão ao hospital para exames regulares. Ao mesmo tempo, a infecção por HPV tornou-se cada vez mais grave nos últimos anos, pelo que a incidência de cancro do colo do útero está a aumentar gradualmente, havendo também uma tendência para que se torne cada vez mais jovem. Em termos de tratamento do cancro do colo do útero, a cirurgia, radioterapia e quimioterapia são as principais opções de tratamento. A cirurgia só é adequada para doentes com cancro do colo do útero em fase inicial, enquanto a radioterapia deve ser o tratamento principal para a maioria dos doentes com cancro do colo do útero intermédio e avançado. Embora a radioterapia seja geralmente eficaz, a recorrência local continua a ser o maior problema para doentes com cancro do colo do útero avançado limitado. Por conseguinte, um dos principais focos da investigação actual no cancro do colo do útero é melhorar a eficácia de várias opções de tratamento e reduzir a recorrência local após a radioterapia. Nos últimos anos, muitos colegas fizeram experiências com a combinação de radioterapia e quimioterapia no tratamento do cancro do colo do útero. Há várias formas de combinar quimioterapia e radioterapia, nomeadamente quimioterapia e radioterapia sequencial, quimioterapia e radioterapia simultânea, e quimioterapia adjuvante após a radioterapia. Teoricamente, a combinação de quimioterapia e radioterapia deve beneficiar pacientes com cancro do colo do útero avançado limitado de duas formas: 1) a quimioterapia pode controlar metástases subclínicas ou metástases não detectadas fora da área de radiação; e 2) a quimioterapia pode melhorar o efeito da radioterapia através de um mecanismo diferente. Esta última pode ser conseguida através de mecanismos como, em primeiro lugar, o aumento da morte celular por quimioterapia, em segundo lugar, a sincronização celular induzida por quimioterapia que torna as células tumorais mais sensíveis à radiação, e por fim, a quimioterapia pode impedir as células de reparar os danos causados pela radiação. O tratamento sequencial de quimioterapia e radioterapia significa que os pacientes recebem quimioterapia Neoadjuvante ou Quimioterapia de Preradiação antes da radioterapia para reduzir o tamanho do tumor e depois iniciar a radioterapia. No entanto, o prognóstico dos pacientes tratados com quimioterapia sequencial e radioterapia não é melhor do que o da radioterapia isolada, e por isso muitos pacientes não consideram a combinação de quimioterapia sequencial e radioterapia como uma boa opção de tratamento. Contudo, para os pacientes que estão programados para cirurgia, o prognóstico é actualmente considerado melhorado em pacientes com cancro do colo do útero avançado limitado, para os quais a quimioterapia prévia pode reduzir ou eliminar significativamente o tamanho do tumor e proporcionar uma oportunidade muito valiosa para a cirurgia, enquanto para os pacientes que não estão satisfeitos com os resultados da quimioterapia prévia, o único remédio neste momento é a radioterapia, que, embora não seja melhor do que a radioterapia por si só, é para todos os fins práticos O prognóstico não é pior do que o da radioterapia por si só. A quimioterapia adjuvante após a radioterapia é utilizada para pacientes que completaram a radioterapia mas cujas lesões são demasiado extensas ou não desapareceram completamente no final da radioterapia. A quimioterapia é um tratamento adjuvante à radioterapia, mas devido às reacções causadas pela radiação, tem um efeito local muito limitado e é valiosa para o controlo de metástases distantes. A quimiorradiação corrente refere-se à administração simultânea de quimioterapia e radioterapia, ou seja, a quimioterapia é administrada ao mesmo tempo que a radioterapia. A ênfase está na sincronização, ou seja, a quimioterapia é dada no início da radioterapia, durante a radioterapia e no final da radioterapia. Este tratamento é mais representativo da melhoria e sincronização da quimioterapia com a radioterapia, e não há qualquer atraso entre os dois tratamentos. A ausência de um intervalo entre os dois tratamentos também minimiza as interacções adversas entre os dois tratamentos, tais como o efeito da radioterapia sobre a quimioterapia e o efeito da quimioterapia sobre a radioterapia. No entanto, é de notar que enquanto a quimioterapia aumenta a sensibilidade do tumor à radioterapia, a probabilidade de lesões graves causadas pela radiação também é muito maior. Existem vários requisitos para os medicamentos quimioterápicos utilizados em radioterapia. Em primeiro lugar, os próprios medicamentos quimioterápicos devem ser eficazes para o cancro do colo do útero; em segundo lugar, a aplicação simultânea de medicamentos quimioterápicos e radioterapia não deve, pelo menos, reduzir a eficácia da radioterapia; e, finalmente, os efeitos tóxicos dos medicamentos quimioterápicos devem ser limitados, ou pelo menos não devem sobrepor-se aos efeitos adversos causados pela radiação. Actualmente, os principais medicamentos utilizados em radioterapia são Hydroxyurea, Cisplatin, 5-fluorouracil e Mitomicina. A seguir descrevemos a investigação e aplicação de cada medicamento em radioterapia. 1. Hydroxyurea: Já na década de 1960, foi realizado um estudo in vitro sobre a sincronização de medicamentos quimioterápicos em radioterapia, e verificou-se que a hidroxiureia, como inibidor da RNA redutase, podia aumentar o efeito mortal da radiação sobre os tumores quando aplicada simultaneamente com a radioterapia. Um grande número de estudos da década de 1970 deveria ter confirmado o benefício prognóstico da hidroxiureia em combinação com a radioterapia em cancro do colo do útero avançado limitado, incluindo alguns estudos prospectivos randomizados valiosos. Um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado GOG de 90 pacientes com cancro do colo do útero avançado limitado combinando hidroxiureia e radioterapia encontrou diferenças significativas entre os grupos de radioterapia e radioterapia isolada, com taxas de remissão de 68% e 48%, intervalos sem tumor de 13,6 meses e 7,6 meses respectivamente, e tempos médios de sobrevivência de 19,5 meses e 10,7 meses respectivamente. A adição de hidroxiureia à radioterapia foi, portanto, o padrão de cuidados recomendado pelo GOG na altura para o tratamento do cancro do colo do útero avançado limitado, mas por alguma razão este padrão não tem sido amplamente utilizado na prática clínica. Como resultado, o GOG realizou um estudo prospectivo randomizado a longo prazo em 1993, que descobriu que a administração de hidroxiureia em conjunto com a radioterapia pode alterar o prognóstico de pacientes com cancro do colo do útero. 2. Cisplatina: Desde os anos 80, um grande número de estudos clínicos randomizados têm-se concentrado em quimioterapia e radioterapia baseadas em cisplatina em paralelo para comparar o prognóstico da radioterapia com o da radioterapia isolada. Porque foi escolhida a quimioterapia baseada em cisplatina como regime de radioterapia? Há várias razões para isto: 1) a própria cisplatina é eficaz como agente único de quimioterapia para o cancro do colo do útero recorrente; 2) a cisplatina tem um efeito muito suave na medula óssea; 3) estudos in vivo e in vitro descobriram que quando a cisplatina é combinada com a radioterapia, pode aumentar a morte de células tumorais por radiação. Este último efeito foi conseguido através da inibição da reparação dos danos causados pela radiação subletal e da sensibilização das células com oxigénio esgotado. Os resultados de um estudo animal mostraram que a quimioterapia à base de cisplatina era mais eficaz quando administrada antes do início da radioterapia, e que os fármacos de quimioterapia faziam o aumento mais significativo da morte por radiação das células tumorais quando comparada com a administração pós-radioterapia. 3. 5-Fluorouracil: O 5-Fluorouracil é um dos agentes quimioterápicos mais utilizados em radioterapia simultânea e é frequentemente utilizado em combinação com cisplatina. No caso da radioterapia, o mecanismo de acção de 5-fluorouracil pode ser através da sua interferência na reparação dos danos causados pela radiação. Uma série de ensaios in vitro sobre a utilização de 5-fluorouracil em radioterapia foi levada a cabo por muitos colegas. realizou um estudo randomizado de radioterapia para um cancro do colo do útero avançado limitado utilizando 5-fluorouracil como titulação contínua e descobriu que o 5-fluorouracil era mais eficaz numa fase relativamente precoce (fases Ib2, IIa, IIb) do cancro do colo do útero com infiltração parametrial unilateral, enquanto os resultados não eram claros em doentes mais extensos. Este estudo também concluiu que o efeito do 5-fluorouracil variava de acordo com a sua utilização, por exemplo, a dosagem diária com uma gota contínua era mais eficaz do que duas vezes por dia, por razões que parecem difíceis de explicar no momento. 4) Combinações: A modalidade mais comum actualmente utilizada é a combinação de cisplatina e 5-fluorouracil. Isto porque a combinação dos dois tem efeitos tóxicos muito limitados e não aumenta significativamente os efeitos tóxicos da radioterapia. Embora a combinação de hidroxiureia e fluorouracil possa teoricamente melhorar o efeito da radioterapia, a combinação dos três medicamentos é raramente utilizada em radioterapia para o cancro do colo do útero porque pode aumentar significativamente os efeitos tóxicos da radioterapia ao ponto de ser incontrolável. O efeito da radioterapia sobre o prognóstico do cancro do colo do útero A questão de saber se a radioterapia tem algum efeito sobre o prognóstico do cancro do colo do útero não foi resolvida durante muito tempo. Foi apenas no início de 1999 que o American Cancer Institute (NCI) publicou um boletim clínico após os resultados de cinco grandes estudos clínicos terem confirmado que a radioterapia melhorou significativamente o prognóstico dos doentes com cancro do colo do útero em comparação com a radioterapia isolada ou a radioterapia isolada combinada com hidroxiureia, e como resultado, os resultados destes cinco grandes ensaios clínicos recomendaram a adição de quimioterapia à base de cisplatina à radioterapia para doentes com cancro do colo do útero. Estes cinco ensaios clínicos representativos são descritos abaixo. O primeiro ensaio clínico foi um estudo randomizado conduzido pelo Grupo de Oncologia Ginecológica (GOG) e pelo Grupo de Oncologia do Sudoeste (SOG) nos EUA. O objectivo era avaliar o papel da radioterapia combinada com hidroxiureia (HU) em combinação com fluorouracil (F) e cisplatina (P) num cancro cervical avançado limitado e também avaliar a toxicidade. Todos os doentes foram submetidos a biopsia para terem diferentes tipos histológicos de cancro do colo do útero, com fases clínicas IIB, III e IVA de FIGO, e foram aleatorizados para Grupo de radioterapia (PF+RT) e grupo de radioterapia (RT+HU). 368 dos 388 pacientes foram casos avaliáveis e os pacientes foram divididos aleatoriamente em PF+RT (177) e grupo RT+HU (191). Os efeitos secundários gastrointestinais foram semelhantes em ambos os grupos, com granulocitopenia grave de 4% e 24%, respectivamente, enquanto o tempo de sobrevivência sem tumores foi significativamente maior no grupo de radioterapia (P = 0,033) e a sobrevivência foi melhor no grupo de radioterapia (P = .018). Este estudo confirma que a combinação de cisplatina e fluorouracil com radioterapia em pacientes com cancro cervical avançado limitado melhora o prognóstico e resulta numa sobrevivência mais longa sem tumores e em taxas de sobrevivência mais elevadas. 2. o segundo ensaio clínico foi um estudo clínico conduzido pelo Grupo Colaborativo de Radioterapia Oncológica (RTOG) nos EUA. o principal objectivo dos autores foi comparar os efeitos da radioterapia apenas com os da radioterapia. De 1990 a 1997, foram admitidos e aleatorizados 403 pacientes com cancro do colo do útero de fase IIB-IVA com um diâmetro de tumor superior a 5 cm ou envolvimento de gânglios linfáticos na fase IIa: um grupo recebeu 45 Gy de irradiação de gânglios linfáticos pélvicos e para-aórticos e o outro recebeu 45 Gy de irradiação pélvica. Foram dados dois cursos simultâneos de quimioterapia PF (dias 1-5 e 22-26 de radioterapia), seguidos de 1-2 sessões de terapia intracavitária de baixa taxa de dose, com um terceiro curso de quimioterapia dado na altura do segundo tratamento intracavitário. O seguimento mediano foi de 43 meses, com taxas de sobrevivência de 5 anos de 73% para o grupo de radioterapia e 58% para o grupo só de radioterapia (p=0,004), e taxas de sobrevivência sem tumores de 5 anos de 67% e 40% para cada um dos 403 casos disponíveis.