I. Visão geral
Febre inexplicada de longa duração é uma febre que dura mais de duas semanas, com uma temperatura de 38℃ ou mais em febre moderada ou alta, e não é claramente diagnosticada no prazo de uma semana após a admissão do paciente após observação da condição e exames múltiplos (FUO). O tipo de febre inclui a febre flácida e a febre irregular, etc. Outros tipos de febre incluem febre indolente, febre intermitente, febre ondulada, etc., que variam de acordo com a doença.
II. Mecanismo de ocorrência
A temperatura normal do corpo humano é controlada pelo córtex cerebral e pelo centro termorregulador hipotálamo. Através de factores neurológicos e humorais, o processo de produção de calor e de dissipação de calor é regulado para manter a temperatura corporal relativamente constante. Quando o pirogénio endógeno actua no centro termorregulador, o nível de produção de calor e dissipação de calor aumenta, mas os mecanismos termorreguladores periféricos, incluindo a vasoconstrição ou dilatação da pele, pró-sudor, tensão muscular, etc., permanecem normais e a febre aparece é chamada febre endógena. Quando o pirogénio exógeno, incluindo bactérias e as suas endotoxinas, vírus, fungos e outros microrganismos, tumores, substâncias necróticas, reacções imunitárias e outras activações do sistema de macrófagos mononucleares, produz IL-1, TNF e outros pirogénios para as células nervosas termorreguladoras hipotalâmicas, libertando ácido araquidónico, provocando a síntese de prostaglandinas, resultando em febre exógena.
Causas comuns
>br />Existem várias classificações clínicas de doenças febris de longa duração inexplicáveis, que são amplamente classificadas em duas categorias: infecciosas e não infecciosas de acordo com a categoria etiológica.
Febre infecciosa pode ocorrer em infecções agudas, crónicas sistémicas e focais causadas por vários microrganismos patogénicos, enquanto as infecções bacterianas e fúngicas são uma das causas mais comuns de febre a longo prazo, e a infecção por tuberculose dos órgãos internos e externos dos pulmões é uma causa comum de febre infecciosa a longo prazo. Outras infecções tais como espiroquetas, helmintos, protozoários, etc., têm locais e graus de infecção diferentes, com características de febre diferentes.
2. A febre não infecciosa inclui tumor maligno, doença do tecido conjuntivo, doença do sistema hematológico, necrose do tecido asséptico, doença do sistema endócrino, doença do sistema nervoso central, factores físicos e disfunção do nervo vegetativo, etc., podem causar febre a longo prazo.
IV. Sintomas que acompanham
1.Prolonged febre com arrepios: ver sepsis, colangite infecciosa, doença hemolítica, malária, etc.
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2. febre de longa duração com artralgia: ver sobretudo lúpus eritematoso sistémico, dermatomiosite, febre reumática, vasculite e outras doenças do tecido conjuntivo.
3. febre de longa duração com erupção cutânea: vista principalmente em febre tifóide, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistémico, dermatomiosite, febre reumática, doença de Still adulto, doença sérica, etc.
4.Prolonged febre com dor de cabeça, coma ou convulsões: vista em infecções do sistema nervoso central, incluindo encefalite B, encefalomielite epidémica, e lúpus cerebral, leucoencefalopatia cerebral, etc.
5. Febre de longa duração com tosse, dores no peito ou falta de ar: sobretudo em bronquite, pneumonia, tuberculose e outras doenças infecciosas do pulmão, mas o lúpus pulmonar, vasculite sistémica e outras doenças reumáticas também devem ser consideradas.
6.Prolonged febre com aumento do fígado, baço e gânglios linfáticos: observada em doenças hematológicas (leucemia, linfoma, histiocitose maligna, etc.), doenças infecciosas (mononucleose infecciosa, brucelose, etc.), tumores malignos e doenças reumáticas (LES, doença de Still adulto, etc.).
7.Prolonged febre com fenómeno hemorrágico: visto na sepsis, febre hemorrágica epidémica, leptospirose, leucemia aguda, etc.
8, febre de longa duração com mialgia ou fraqueza muscular: considerar polimiosite, doença mista do tecido conjuntivo, polimialgia reumática, miopatia hipertiróide, etc.
>>br />V. Pontos de diferenciação
(A) Febre relacionada com a infecção
>br />Infecções incluem principalmente tuberculose, febre reumática, sepsis, endocardite infecciosa, etc. São caracterizadas por febre com calafrios e arrepios, aumento da contagem de glóbulos brancos e neutrófilos, resultados positivos de testes patogénicos e serológicos, e tratamento antibiótico eficaz.
1. Febre tifóide
>br />O início da doença é lento, a febre aumenta num padrão trapezoidal, e a febre alta permanece após 4-6 dias, acompanhada de expressão indiferente, pulso relativamente lento, distensão abdominal, diarreia e outros sintomas. Em alguns doentes, pode ser observada uma erupção cutânea na pele do peito, abdómen e costas nos dias 7-10, e o fígado e o baço podem estar ligeiramente aumentados. Os leucócitos sanguíneos são reduzidos, os eosinófilos são reduzidos ou ausentes, as culturas de sangue e medula óssea são positivas, e as culturas de fezes e urina podem ser recolhidas na terceira semana. O diagnóstico pode ser confirmado se o título aumentar durante o curso da doença.
2.Tuberculosis
Um dos principais sintomas pode ser febre prolongada, com um tipo de taquifilaxia ou febre irregular, e uma temperatura de 39ºC ou superior, mas também pode ser uma febre ligeira. As radiografias são importantes para um diagnóstico precoce, determinando a localização, natureza e extensão da lesão e decidindo sobre um plano de tratamento. Um teste de tuberculina positivo é um sinal de infecção por tuberculose, mas o significado do diagnóstico é relativo. Os bacilos da tuberculose detectados na expectoração são o método mais fiável para o diagnóstico da tuberculose pulmonar. o método de coloração directa de esfregaço antiácido é comummente utilizado, a recolha de expectoração concentrada 24 horas, a microscopia de fluorescência e a escovagem e lavagem por broncoscopia fibrosa podem melhorar a taxa de detecção, e a biopsia na lesão tem um valor confirmatório para a tuberculose endotelial brônquica. O teste PCR-TB-DNA é uma nova forma de diagnóstico.
3.Sepsis
Sepsis é um sintoma sistémico causado pela invasão e multiplicação de bactérias patogénicas ou condicionalmente patogénicas na corrente sanguínea. Em casos graves, ocorrem choques infecciosos e lesões migratórias, e mesmo a função de múltiplos órgãos está envolvida ou falha, e a taxa de morbidade e mortalidade é elevada. As manifestações clínicas podem incluir arrepios, febre alta, principalmente febre fria, dores articulares, erupções cutâneas, hepatoesplenomegalia, etc. A contagem de leucócitos no sangue periférico é significativamente aumentada e o núcleo é deslocado. A hemocultura e a cultura da medula óssea são a base para o diagnóstico.
(II) Febre relacionada com tumores
>br />Febre em pacientes com tumores é maioritariamente observada em tumores sólidos e hematológicos, tais como leucemia, linfoma maligno e histiocitose maligna.
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1. Linfoma maligno
>br />Os sintomas mais típicos do linfoma maligno são aumento linfonodal indolor progressivo, aumento do fígado e do baço, caquexia, febre e anemia na fase avançada. 30%-50% dos casos têm febre persistente de origem desconhecida ou febre periódica como sintomas principais, seguidos de perda de peso, suores nocturnos, anemia e prurido cutâneo. À medida que a doença progride, outros tecidos para além dos gânglios linfáticos, tais como fígado, baço e medula óssea, podem estar envolvidos e produzir sintomas correspondentes. Os testes laboratoriais podem incluir neutrofilia e eosinofilia de graus variáveis, aumento da sedimentação sanguínea e aumento da fosfatase alcalina de granulócitos. A aspiração da medula óssea pode revelar células típicas de Reed-Sternberg ou células semelhantes com um único núcleo. A biopsia dos gânglios linfáticos pode confirmar o diagnóstico da doença.
2. leucemia aguda
>br /> O início é rápido, com fadiga, mal-estar, febre, anemia, hemorragia, e dores nos ossos. Os sintomas podem também ser ligeiros, mas agravam-se progressivamente. Há frequentemente pressão esternal, gânglios linfáticos aumentados, fígado e baço. Pode haver sinais de infiltração de células leucémicas na pele, testículos ou outras áreas. A febre é um dos sintomas mais comuns e pode ser causada por infecção. Inicialmente, pode haver apenas febre baixa, mas se a infecção não puder ser controlada, pode desenvolver-se uma febre alta, ou pode manifestar-se como febre prolongada. Diferentes tipos de leucemia podem ser distinguidos de acordo com a película de sangue periférico e o exame da medula óssea.
3.Malignant hiperplasia histiocítica
>br />A maioria deles tem um início agudo, e a febre alta é frequentemente o sintoma mais precoce. O padrão de febre pode ser febre irregular, febre flácida, febre com febre intermitente e assim por diante. As manifestações clínicas incluem febre, exaustão, desperdício, anemia, hepatoesplenomegalia e tendência hemorrágica. A maioria das análises ao sangue periférico mostram citopenia completa, e ocasionalmente podem ser observadas células anormais do tecido. A imagem da medula óssea é uma base importante para o diagnóstico da doença, e os histiócitos anormais podem estar presentes em números variáveis. Uma vez que o envolvimento da medula óssea é não difuso, podem ser efectuadas aspirações multi-sítios, se necessário.
(C) Febre associada à doença do tecido conjuntivo
>br />Lúpus eritematoso sistémico, poliarterite nodosa, polimiosite, granulomatose de Wegener, e doença de Still adulto são as formas mais comuns de febre.
1. Lúpus eritematoso sistémico
Febre é um sintoma comum do LES. Cerca de 80% dos doentes têm febre durante o curso da doença, na sua maioria febre alta, e a temperatura pode ser mantida a 39`C, ou febre intermitente, e alguns doentes têm hipotermia. A febre é frequentemente auto-limitada e pode ser rapidamente reduzida por glicocorticóides, mas os doentes com LES são propensos à co-infecção e devem ser rotineiramente controlados para detecção de infecção quando a febre se desenvolve. É frequentemente acompanhada de fotossensibilidade, eritema pteroide, alopecia, fenómeno de Raynaud, vasculite dérmica, úlceras orais, dores poliarticulares, aumento dos gânglios linfáticos superficiais; danos de órgãos importantes incluem nefrite, pericardite, pneumonia intersticial, envolvimento nervoso central, anomalias hematológicas, e sintomas gastrointestinais. As características mais proeminentes dos testes laboratoriais são autoanticorpos séricos positivos, anticorpos anti-nucleares cerca de 95% positivos, potência de anticorpos anti-ds-DNA relacionados com a actividade da doença, anticorpos anti-Sm são anticorpos marcadores do LES; além disso, existe frequentemente um aumento da globulina, hipoproteinemia, aumento da sedimentação, e diminuição do complemento sérico.
2. Poliarterite nodosa
É uma doença inflamatória de origem desconhecida, envolvendo principalmente artérias musculares de pequena e média dimensão. As manifestações clínicas são diversas, com um início agudo ou críptico. É frequentemente acompanhada de febre, que pode ser persistente ou intermitente, e a temperatura pode atingir os 39°C ou mais, ou pode ser febre baixa. Artralgia, miosite e dores musculares podem ser mais proeminentes, manifestando-se como mialgia difusa ou sensibilidade muscular nas extremidades inferiores, com hematomas reticulares, neuropatias simples ou múltiplas. A hipertensão está presente em metade dos casos, com envolvimento renal em mais de 80%. Dor abdominal, náuseas e vómitos são comuns. O envolvimento cardíaco manifesta-se como pericardite, miocardite e distúrbios de ritmo, e a arterite coronária pode levar a enfarte do miocárdio.
3.Adult Doença de Steele
>br />A manifestação clínica proeminente é a febre, que se manifesta em quase todos os pacientes (98% a 100%). O início inicial da doença é sobretudo febre inexplicada (5% da febre inexplicada). A febre é geralmente repentina e elevada, com um pico por dia e ocasionalmente dois picos. A febre é predominantemente alta, com a temperatura corporal mais do que 39℃, normalmente atingindo o pico no final da tarde ou à noite, e a temperatura corporal dura 3-4 horas antes de suar por si só sem tratamento e descendo ao normal pela manhã. Alguns doentes começam com febre baixa a moderada e desenvolvem febre alta após 2-4 semanas. Alguns pacientes têm temperatura corporal irregular e podem desenvolver febre alta em qualquer altura do dia. O padrão de febre é na sua maioria febre flácida, mas também pode ser febre irregular e febre com febre. Cada episódio dura de 1 semana a várias semanas, e alguns duram vários meses. A febre é frequentemente acompanhada de uma erupção cutânea polimórfica congestionada, artralgia, dor de garganta, gânglios linfáticos aumentados, fígado e baço, pleurisia ou pericardite, etc. A erupção aparece ou recua com a subida ou descida da temperatura do corpo. Os testes laboratoriais são negativos para o factor reumatóide e anticorpos antinucleares. Os leucócitos sanguíneos estão elevados, os neutrófilos estão elevados, e os reagentes de fase aguda (CRP, ESR) e a ferritina sérica são significativos. A biopsia dos gânglios linfáticos mostrou hiperplasia reactiva, e a citologia da medula óssea mostrou um quadro de medula óssea infectada.
4.Rheumatic febre
>br />Geralmente, há uma história de febre a curto prazo, como faringite e amigdalite, 2-3 semanas antes do início da doença, e os sintomas clínicos típicos aparecem 2-5 semanas mais tarde. A febre não é geralmente demasiado alta e o padrão de febre irregular, alguns pacientes podem ver febre alta a curto prazo, mas a maioria deles são febre baixa persistente a longo prazo, cerca de 3-4 semanas. O início da febre reumática é frequentemente rápido, com hiperidrose, anemia, perda de peso, e poliartrite errante, frequentemente em grandes articulações, com vermelhidão, inchaço, e calor. A inflamação cardíaca é outra manifestação clínica importante, que pode incluir palpitações, falta de ar, e em casos graves, insuficiência cardíaca. O eritema anular e os nódulos subcutâneos ocorrem principalmente em crianças e são menos comuns clinicamente, e a coréia é vista apenas em crianças. Os testes laboratoriais podem incluir aumento de ESR, CRP, aumento de ASO, e cultura faríngea positiva de esfregaço.
5.Wegener’s granulomatose
>br />Os sintomas sistémicos podem incluir febre, mal-estar, perda de peso, e artralgia. A febre é comum e é por vezes causada por infecção bacteriana dos seios nasais. A tríade típica de sintomas refere-se a lesões das vias respiratórias superiores, pulmonares e renais. Os sintomas respiratórios incluem sinusite, perfuração do septo nasal, tosse, hemoptise, dispneia, e insuficiência respiratória. A patologia renal apresenta-se com proteinúria, hematúria, e em casos graves, hipertensão e síndrome nefrótica, levando eventualmente à uremia. Testes laboratoriais mostram aumento da sedimentação, neutrofilia, RF positiva, aumento das imunoglobulinas séricas, e anticorpos anti-neutrofílicos citoplasmáticos (c-ANCA) no soro, que são anticorpos específicos. A biopsia patológica mostrou alterações inflamatórias granulomatosas.
6.Rheumatic polimialgia
>br />O início da doença é frequentemente repentino, com dor e rigidez na pélvis e na cintura do ombro, acompanhado de febre, fadiga, falta de apetite e perda de peso, a febre é normalmente baixa, ocasionalmente até 40`C, alguns pacientes podem ter suores nocturnos. A mialgia é maioritariamente simétrica, mais pronunciada nos músculos proximais das extremidades superiores, e é frequentemente acompanhada por dores de pressão localizadas. Os pacientes têm quase sempre anemia e sedimentação acelerada, geralmente com uma taxa de sedimentação superior a 50 mm/h, aumento do CRP, diminuição de leucócitos e plaquetas, ocasionalmente ANA e RF positivos, e complemento normal.
7.Aortitis
>br />É uma inflamação progressiva crónica da aorta e dos seus ramos que causa estenose ou oclusão de diferentes partes dos vasos sanguíneos, e alguns pacientes desenvolvem dilatação arterial ou aneurisma. Pode ser aguda, com febre, mialgia, artralgia, perda de peso, etc. Alguns pacientes têm um início insidioso e os sintomas só aparecem quando os vasos são estreitados e ocluídos. Na fase inflamatória aguda, há anemia ligeira, aumento de leucócitos, aumento da sedimentação, CRP, e aumento da gamaglobulina.
8. polimiosite/dermatomiosite
>br />É uma doença sistémica em que os pacientes podem ter rigidez matinal, mal-estar, perda de apetite, perda de peso, febre (febre baixa a moderada, ou mesmo hipertermia), dores articulares, fenómeno de Raynaud, fibrose pulmonar difusa, e malignidade associada ou outra doença do tecido conjuntivo. Os sintomas musculares geralmente envolvem primeiro os músculos da cintura do membro proximal e os flexores cervicais anteriores das extremidades. Apresentam inchaço muscular simétrico, dor, sensibilidade e fraqueza muscular progressiva. O envolvimento do esófago, faringe, laringe e músculos torácicos pode produzir rouquidão, disfagia e mesmo dispneia. O eritema edematoso das pálpebras superiores (signo de Heliotropo) é a manifestação característica da doença. As enzimas do músculo sérico elevado e creatina cinase elevada (CK) e as suas isoenzimas estão frequentemente associadas à actividade da doença e são úteis para o diagnóstico. Alguns doentes têm anticorpos anti-nucleares, anti-PM-1 e anti-Jo-1 positivos. A electromiografia tem danos miogénicos. A biopsia muscular é uma base importante.
9.Rheumatoid artrite
>br />O início da doença é insidioso, e há sintomas tais como fraqueza, mal-estar geral, febre, e má circulação antes do aparecimento de sintomas articulares óbvios. Articulações interfalangianas proximais, articulações metacarpofalangianas, articulações do pulso, dedos dos pés, joelhos, tornozelos, cotovelos e outras articulações estão normalmente envolvidas, inchaço articular, dor, pressão e rigidez, na sua maioria simétricas, contínuas, mas por vezes leves e pesadas. Podem aparecer os nódulos subcutâneos reumatóides, pleurisia, pneumonia intersticial ou efusão pleural, aumento linfonodal superficial e outras manifestações extra-articulares. 70% dos doentes são positivos para RF do tipo IgM. As proteínas C-reativas e a sedimentação do sangue são indicadores de resposta inflamatória e estão intimamente relacionadas com a doença RA.
10.Seropathy
Existem principalmente erupções cutâneas, febre, artralgia, aumento dos gânglios linfáticos e assim por diante. As erupções cutâneas são principalmente erupções parecidas com urticária, erupções parecidas com púrpura ou sarampo, que muitas vezes ocorrem primeiro no local da injecção. A febre é mais gradual, até 38-39℃, acompanhada de inchaço dos gânglios linfáticos de graus variados, suave e ligeiramente doloroso. Alguns doentes têm inchaço da face, pálpebras e extremidades, e muito poucos podem ter edema da laringe. Em alguns doentes, a febre é acompanhada de dor abdominal, náuseas e vómitos. Cerca de 2 dias após o aparecimento da erupção cutânea, pode também haver dor e inchaço nas articulações, muitas vezes envolvendo múltiplas articulações, simétricas.
11.Erythema nodosum
>br />É uma doença inflamatória não infecciosa, sobretudo observada em mulheres jovens, caracterizada por eritema nodoso doloroso, que é uma reacção de hipersensibilidade dos vasos sanguíneos no tecido subcutâneo. Na fase inicial, há frequentemente febre, calafrios, desconforto periférico e dor poliarticular.