I. Testes auxiliares pré-operatórios para o DCIS
1. Mamograma
Nas mamografias, o DCIS aparece geralmente como múltiplos pequenos aglomerados de microcalcificações, ocasionalmente acompanhados por massas de tecido mole, das quais cerca de 62-75% aparecem como microcalcificações, cerca de 12-14% como tecido denso com calcificações, e cerca de 10-23% como massas simples ou tecido denso assimétrico. ,12,13]. A utilização de mamografias no rastreio do cancro da mama aumentou a proporção de DCIS no cancro da mama de 0,8-5% para 15-20%. Ernster et al [14] relataram que as mamografias de rastreio em mulheres americanas com mais de 40 anos de idade (mais de 540.000) mostraram que o DCIS era responsável por 20,2% dos cancros da mama detectados no rastreio, e a sensibilidade das mamografias para o diagnóstico do DCIS era de 86%. Actualmente, a mamografia continua a ser o principal meio de detecção do DCIS.
2. exame ultra-sónico do peito
A imagem ultra-sónica do DCIS caracteriza-se normalmente por sombras hipoecóicas irregulares nas condutas e dilatação anormal das condutas. As microcalcificações difusas são geralmente consideradas difíceis de detectar por ultra-sons mamários devido à dificuldade em diferenciar o contraste acústico entre tecido mamário normal ou tecido fibroso hiperecóico e focos calcificados. Nagashima et al [15] reportaram 73 casos de DCIS (mamografias mostrando apenas microcalcificações sem massas ou tecido denso), dos quais 54 casos (74%) puderam ser detectados por ultra-sons; para microcalcificações de BI-RADS grau 3-5, a taxa de detecção por ultra-sons foi de 65,5%, 65,5% e 65,5% respectivamente. A taxa de detecção de DCIS em doentes sem calcificação e com glândulas densas foi melhorada através de ultra-sons.
3. ressonância magnética (MRI) do peito
A RM tem maior resolução espacial e temporal nos tecidos moles, e não é afectada pela densidade da glândula mamária, pelo que pode mostrar claramente lesões tumorais de DCIS. Kim et al [17] compararam a precisão da ressonância magnética e da mamografia ao mostrar a dimensão das lesões do DCIS, e analisaram 72 casos de DCIS. a precisão foi de 72%, com 17% de subestimação da extensão da lesão (subestimação >25px) e 11% de sobreestimação da extensão da lesão (sobreestimação >25px), enquanto a precisão da avaliação da mamografia foi de 43%, com 35% de subestimação da extensão da lesão e 22% de sobreestimação da extensão da lesão.
4. imagem gama específica de mama (BSGI)
A BSGI é realizada injectando o radiofármaco 99mTc- Stabilis e depois utilizando uma câmara gama especial para detectar a retenção do radiofármaco nas células tumorais, melhorando assim a taxa de detecção de lesões microscópicas. IRM (91% vs 88%). No entanto, a precisão e especificidade da imagiologia gama específica da mama, que ainda não é amplamente utilizada na medicina nuclear, necessita de um estudo mais aprofundado.
5. endoscopia ductal
A endoscopia ductal é um endoscópio miniatura que permite a observação directa de lesões ductais e a realização de biópsias intraductais e exames citológicos, que são importantes para o diagnóstico, tratamento e localização de lesões intraductais. Clinicamente, a descarga do mamilo patológico é uma indicação importante para a ductoscopia. Na literatura, os papilomas são responsáveis por 40-70% da descarga patológica do mamilo, a hiperplasia do epitélio papilar por 14%, e o cancro da mama por 1-23% [19]. O DCIS apresenta-se na ductoscopia como lesões múltiplas elevadas com hemorragia periférica puntiforme ou uma lesão multicolorida, ou como hemorragia do ducto leiteiro terminal. Aproximadamente 80-85% dos cancros mamários têm origem no epitélio ductal e a ductoscopia tem a vantagem de visualização directa da lesão no ducto e do grande número de células epiteliais obtidas a partir da superfície da lesão, tornando possível detectar o cancro da mama anos antes da imagiologia.
II. gestão clínica do DCIS
1. mastectomia total e tratamento de conservação dos seios
Devido à patologia multicêntrica e multifocal do DCIS, a mastectomia total tem sido tradicionalmente utilizada para reduzir a recorrência local. Num estudo de 227 pacientes com DCIS puro relatado por Silverstein et al [21], o número total de pacientes no grupo da mastectomia total foi 98 (diâmetro médio do tumor 82,5 px, 41% tinham lesões múltiplas, 15 A taxa de sobrevivência sem doença durante 7 anos foi significativamente mais elevada no grupo da mastectomia total do que no grupo da cirurgia de conservação da mama mais radioterapia (98% vs 84%, p=0,038), mas não houve diferença na taxa de sobrevivência global entre os dois grupos. Dados anteriores sugerem que a mastectomia total reduz ainda mais a recorrência local em comparação com a cirurgia de conservação dos seios, mas não há diferença significativa na sobrevivência global. Além disso, a mastectomia total é altamente invasiva, enquanto que o prognóstico de sobrevivência do próprio DCIS é relativamente bom. Portanto, a cirurgia de conservação da mama mais a radioterapia pós-operatória é preferida para pacientes com SCDI que não estejam contra-indicadas à cirurgia de conservação da mama.
2. a necessidade de radioterapia após cirurgia de conservação da mama para o DCIS
No ensaio NSABP B-17, 818 pacientes com SCDI foram aleatorizados para receberem ou ressecção segmentar isolada ou ressecção segmentar mais radioterapia pós-operatória, e o seguimento mediano de 43 meses mostrou que as taxas de sobrevivência sem doença de 5 anos foram de 84,4% e 73,8 no grupo de radioterapia pós-operatória e no grupo de cirurgia isolada, respectivamente (p=0,001), enquanto a taxa de seguimento foi de 0,5% e 0,5%, respectivamente. Os resultados do ensaio EORTC 10853 (1010 casos inscritos) com um seguimento mediano de 10,5 anos também mostraram uma taxa significativamente menor de recidiva local no grupo de radioterapia pós-operatória do que no grupo de cirurgia pós-operatória isolada (8% vs. 17%, P=0,01), mas não houve diferença significativa na sobrevivência global entre os dois grupos [22,23]. As taxas de sobrevivência sem recorrência de 10 anos foram de 74% e 85% no grupo de radioterapia (p<0,001< span="">), e a radioterapia pós-operatória reduziu o risco de recorrência local de 10 anos em 47% [24].
Macdonald et al [25] analisaram retrospectivamente 272 casos de DCIS com margens de incisão >10 mm, e num seguimento mediano de 53 meses, ocorreram recidivas locais em 12 de 212 pacientes (5,7%) no grupo cirúrgico local, dos quais 9 eram recidivas de DCIS e 3 eram recidivas de cancro invasivo; além disso Uma Meta-análise relatada por Gustavo et al [26] mostrou que embora a adição de radioterapia após cirurgia de conservação da mama para o DCIS tenha reduzido o risco de recidiva local em 60% em comparação com a cirurgia de conservação da mama apenas, não reduziu o risco de metástases distantes (OR = Silverstein et al [27] dividiram 333 pacientes DCIS submetidos a cirurgia de conservação da mama em três grupos de acordo com a pontuação do Índice Prognóstico Van Nuys (VNPI) e analisaram o efeito da radioterapia pós-operatória nas taxas de recidiva local em cada grupo. Os resultados mostraram que as taxas de sobrevivência sem recorrência de 8 anos foram de 97% apenas para cirurgia e 100% para radioterapia pós-operatória nos grupos de pontuação VNPI 3-4 (p=0,017), enquanto que as taxas de sobrevivência sem recorrência de 8 anos foram de 68% apenas para cirurgia e 85% para radioterapia pós-operatória nos grupos de pontuação VNPI 5-7 (p=0,017). Isto mostra que a presença ou ausência de radioterapia após a cirurgia de conservação da mama do DCIS não afectou a sobrevivência global da paciente, e a isenção de radioterapia em algumas pacientes de baixo risco não aumentou significativamente a recorrência local. Por conseguinte, é viável dispensar a radioterapia após cirurgia de conservação da mama para DCIS de baixo risco, mas são necessários mais estudos clínicos para identificar DCIS de baixo risco.
3. aplicação da biópsia do gânglio linfático Sentinel (SLNB) para DCIS
Teoricamente, as células malignas no DCIS estão confinadas à membrana do porão das condutas e não se metástase nos gânglios linfáticos. A literatura anterior relatou que a taxa de linfonodos positivos do DCIS na dissecção axilar é inferior a 1% [28,29]. Portanto, a dissecção dos gânglios linfáticos axilares não é rotineiramente recomendada para o DCIS. A precisão do SLNB na previsão do estado dos gânglios linfáticos axilares está agora bem estabelecida, e a sua utilização no DCIS permanece controversa, apesar da natureza menos invasiva do SLNB.
A literatura relata uma taxa positiva de aproximadamente 6-13% para o linfonodo Sentinela (SLN) no DCIS [30], que é significativamente superior à taxa positiva para os linfonodos axilares no DCIS anteriormente relatada na literatura. É importante notar que em muitos estudos o DCIS foi diagnosticado por biopsia por aspiração com agulha oca (CNB), e a taxa de carcinoma invasivo falhado em casos diagnosticados com DCIS pela CNB pode ser de 26-33% [31,32]. Yen et al [33] relataram que de 398 pacientes com um primeiro diagnóstico de DCIS, 80 (20%) tiveram um pós-operatório um componente invasivo do cancro, enquanto que a idade é inferior a 55 anos, o diagnóstico baseado apenas na biopsia por aspiração com agulha oca, mamografias que mostram tumores superiores a 100 px e DICS de alta qualidade eram todos factores de risco para cancro invasivo combinado. Se o DCIS for combinado com um componente de carcinoma invasivo, isto aumenta sem dúvida a hipótese de desenvolver metástases em SLN. uma Meta-análise de Ansari et al [34], que combinaram 22 estudos clínicos de biópsias de linfonodos anteriores do DCIS, mostraram uma taxa positiva de SLN de 7,4% para casos com diagnóstico pré-operatório de DCIS e apenas 3,7% para casos com diagnóstico pós-operatório definitivo final de DCIS, e portanto Intra et al [35] reviram 854 casos de DCIS simples com SLNB no Colégio Europeu de Oncologia e mostraram que apenas 12 casos (1,4%) eram positivos para SLN, 7 dos quais eram micro-metástases, e 11 dos quais tinham dissecção de gânglios linfáticos axilares. É importante notar que o uso actual de imuno-histoquímica e outros métodos para detectar micrometástases em SLN aumentou a taxa de positividade de SLN, mas ainda não está claro se as micrometástases SLN têm um impacto negativo no prognóstico clínico do DCIS ou mesmo cancro invasivo. No entanto, se as micrometástases SLN têm um impacto negativo no prognóstico clínico do DCIS ou mesmo um cancro invasivo permanece pouco claro. Assim, as micrometástases SLN podem, por outro lado, conduzir a SLN falsos positivos, enquanto a taxa verdadeiramente positiva de SLN no DCIS pode ser inferior.
4. o valor da terapia endócrina para o DCIS
O ensaio NSABP B-24 de 1804 doentes com DCIS aleatorizados para excisão local mais radioterapia durante 5 anos com Tamoxifen ou placebo, com um seguimento médio de 74 meses, mostrou uma taxa de recorrência significativamente menor no grupo Tamoxifen do que no grupo placebo (8,2% vs 13,4%, P=0,0009), com uma redução mais significativa na probabilidade de carcinoma invasivo em particular ( Tamoxifen reduziu o risco de recorrência local em 45,1% nos doentes com margens indeterminadas ou positivas e em 21,1% nos doentes com margens negativas; contudo, não houve diferença estatística na sobrevivência global entre os dois grupos [36]. No entanto, os resultados do ensaio do DCIS no Reino Unido não demonstraram que o Tamoxifen reduziu a recorrência local na mama afectada pelo DCIS. 1701 pacientes com DCIS no ensaio do DCIS no Reino Unido foram tratados aleatoriamente apenas com excisão local, excisão local mais Tamoxifen, excisão local mais radioterapia e excisão local mais radioterapia e Tamoxifen foram tratados com um seguimento mediano de 53 meses, mostrando que A taxa de recidiva local do lado afectado foi de 15% e 13% para pacientes tratados com e sem Tamoxifen, respectivamente, sem diferença estatística entre os dois (p=0,42) [37]. Isto pode dever-se ao facto de a proporção de pacientes com menos de 50 anos no ensaio NSABP B-24 ter sido maior do que no ensaio DCIS do Reino Unido (33,5% vs. 9,5%), enquanto que o Tamoxifen teve um efeito mais significativo na redução da recorrência local em pacientes com menos de 50 anos; além disso, 16% dos pacientes no ensaio NSABP B-24 tiveram margens de corte positivas, enquanto que o ensaio DCIS do Reino Unido excluiu pacientes com margens de corte positivas. Os doentes com margens positivas foram excluídos do ensaio do DCIS no Reino Unido. Portanto, a necessidade de Tamoxifen em pacientes com margens negativas, especialmente em pacientes mais velhos com doenças cardiovasculares, com mais de 50 anos de idade, é questionável, uma vez que o Tamoxifen não melhora a sobrevivência global em pacientes com SCDI, mas pode aumentar o risco cardiovascular.
Os inibidores da aromatase demonstraram ser mais eficazes do que o Tamoxifeno no tratamento adjuvante do cancro invasivo da mama pós-menopausa. Contudo, a eficácia dos inibidores da aromatase no tratamento adjuvante do DCIS pós-menopausa não tem sido claramente respondida. Os resultados finais da recolha de casos terminados do ensaio NSABP B-35, um ensaio clínico aleatório fase III comparando o Anastrozole e o Tamoxifen no tratamento adjuvante pós-operatório do DCIS pós-menopausa [38], deverão clarificar o valor dos inibidores da aromatase no tratamento do DCIS.
III. previsão do prognóstico do DCIS
A previsão do prognóstico do DCIS é de grande importância para o desenvolvimento de um tratamento individualizado adequado na prática clínica. Actualmente, o prognóstico do DCIS é mais frequentemente avaliado com base em indicadores clínicos e patológicos, incluindo tamanho do tumor, presença de necrose acantolítica e distância das margens cirúrgicas, etc. O Índice Van Nuys Prognostic (VNPI), revisto por Silverstein em 1995, baseia-se em três factores (classificação histológica, tamanho do tumor e distância das margens cirúrgicas). Gilleard et al [39] analisaram retrospectivamente 215 pacientes com DCIS que foram submetidos a cirurgia de conservação dos seios sozinhos, com um seguimento médio de 53 meses, mostrando que os grupos VNPI 3-4, 5-7 e 8-9 não tiveram recidiva local aos 8 anos. ～The As taxas de sobrevivência sem recorrência local a 8 anos foram de 100%, 78,5% e 67,9% para os subgrupos 8 a 9, respectivamente (P=0,002).
No entanto, os indicadores clinicopatológicos tradicionais não reflectem plenamente as características biológicas do DCIS e prevêem com precisão a possibilidade de progressão do DCIS para o cancro invasivo. Muitos estudiosos esperam encontrar indicadores biológicos eficazes para prever melhor o prognóstico do DCIS. Estes indicadores biológicos incluem ER, PR, HER-2/neu, p21, Ki-67, P-53, Bcl-2, etc., mas estudos demonstraram que vários indicadores biológicos moleculares únicos não conseguiram ser factores prognósticos independentes para o DCIS [40,41]. Por conseguinte, foram feitas tentativas para tipificar melhor o DICS através da integração de vários marcadores moleculares ou genéticos para fornecer uma base adicional para avaliar o prognóstico do DCIS.
Uma vez que Perou e Sorlie et al [42,43] propuseram a genotipagem do cancro da mama com base na análise de agrupamento da expressão genética, o cancro da mama pode agora ser classificado clinicamente em pelo menos quatro subtipos diferentes: Luminal A, Luminal B, HER2 exageradamente expressivo, e subtipos semelhantes ao Basal. Imunotipagem: Luminal A (ER+, HER2-), luminal B (ER+, HER2+), sobreexpressão HER2 (ER-, HER2+) e tipo Basal (ER-, HER2-, EGFR+, e/ou CK 5/6+) mostrou que o Luminal A foi responsável por 149 casos (61%), Luminal B em 23 casos (9%), sobreexpressão HER2 em 38 casos (16%), e subtipo basal em 19 casos (8%); e subtipo basal estava associado a indicadores de mau prognóstico (incluindo grau nuclear elevado, sobreexpressão P53, e índice Ki-67 elevado, P<0,0001), sugerindo assim que o subtipo basal O subtipo de DCIS pode ser uma lesão pré-cancerosa potencial para o desenvolvimento de carcinoma invasivo.
Meijnen et al [45] utilizaram a imunohistoquímica para detectar a expressão de um total de 16 marcadores moleculares em 163 casos de DCIS puro (36, 55 e 72 casos de DCIS bem diferenciados, moderadamente diferenciados e pouco diferenciados, respectivamente), e posteriormente classificaram os DCIS em seis deles (ER, PR, AR, Bcl-2, p53 e Her-2) através da análise não supervisionada de agrupamento, com base em dois tipos principais, ou seja, grupo ER/Bcl-2 positivo e grupo ER/Bcl-2 negativo. O grupo ER/Bcl-2 positivo foi ainda dividido em três subgrupos: subgrupo AR positivo, subgrupo AR negativo e subgrupo misto, enquanto o grupo ER/Bcl-2 negativo foi ainda dividido em Her2 subgrupo positivo e subgrupo misto. O grupo ER/Bcl-2 positivo incluiu 34 (94%) bem diferenciados, 46 (84%) moderadamente diferenciados e 27 (38%) DCIS mal diferenciados; enquanto o grupo ER/Bcl-2 negativo incluiu 2 (6%) bem diferenciados, 9 (16%) moderadamente diferenciados e 45 (62%) DCIS mal diferenciados; além disso, os índices imunohistoquímicos dos DCIS moderadamente diferenciados foram A distribuição dos parâmetros imunohistoquímicos no DCIS moderadamente diferenciado foi semelhante à do DCIS bem diferenciado, e todos eles foram estatisticamente diferentes do DCIS mal diferenciado (P<0,001). Estes resultados sugerem que o DCIS com diferentes tipagens moleculares imunohistoquímicas têm características biológicas diferentes, e outras tipagens moleculares podem ser clinicamente importantes na avaliação do prognóstico do DCIS.
IV. Perspectivas
Existe ainda uma escassez de conhecimentos sobre a biologia do DCIS e o seu curso natural para o carcinoma invasivo, e o DCIS não é uma doença única em termos clínicos, mas deve ser considerado como um grupo heterogéneo de doenças com biologia diferente, representando a categoria pré-cancerosa do carcinoma invasivo da mama. Por outro lado, o prognóstico global do DCIS é bom e uma proporção significativa do DCIS não progride para o carcinoma invasivo, enquanto as opções de tratamento actuais visam principalmente reduzir a recorrência pós-operatória do DCIS, especialmente o carcinoma invasivo, mas as diferentes modalidades de combinação de tratamento não melhoraram a sobrevivência global do DCIS. Por conseguinte, como gerir o DCIS racionalmente e evitar o tratamento excessivo continua a ser uma grande confusão clínica. Como a tipagem molecular dos genes do DCIS continua a melhorar, uma maior clarificação dos tipos de DCIS que irão progredir para o carcinoma invasivo e dos tipos de DICS com piores características biológicas irá, espera-se, proporcionar uma base importante para o desenvolvimento de estratégias de tratamento individualizadas e racionais na clínica num futuro próximo.