Nos últimos anos, a incidência de neoplasma maligno em crianças e mortes causadas por neoplasma maligno tem aumentado ano após ano. Nos países desenvolvidos, o neoplasma maligno é a segunda principal causa de morte em crianças, e o relatório de vigilância da morte em Xangai, China, em 2005, mostrou que o neoplasma maligno era as quatro principais causas de morte em crianças[1], portanto, o neoplasma maligno tornou-se uma das principais doenças que ameaçam a saúde das crianças. A taxa global de sobrevivência sem doenças a longo prazo (EFS) atingiu 50%-70%, e a EFS da leucemia linfoblástica aguda (ALL) atingiu mais de 80%-90%[2], enquanto que o nefroblastoma em fase inicial, hepatoblastoma, retinoblastoma (RB) e outros tumores sólidos malignos têm também um EFS de mais de 85-93% [3,4]. Por conseguinte, deve-se reconhecer que os tumores malignos em crianças já não são incuráveis, e com anos de experiência clínica, o autor acredita que os seguintes aspectos são essenciais para melhorar os resultados clínicos. 1. diagnóstico e estadiamento correctos Quer se trate de leucemia infantil ou de tumores sólidos malignos, o tratamento padronizado é o pré-requisito para um bom prognóstico, e o estadiamento correcto é a base para um tratamento padronizado. Por exemplo, na leucemia infantil aguda, os planos internacionais de tratamento baseiam-se na tipagem morfológica, imunológica, citogenética e biológica molecular (tipagem MICM), e a aplicação de tecnologias como a citometria de fluxo multi-paramétrico (MP-FCM), banda de alta resolução, hibridação fluorescente in situ (FISH) e PCR multiplex fornece uma garantia para a tipagem MICM. A concepção de planos de tratamento para tumores sólidos malignos, tais como linfoma não-Hodgkiniano (NHL), neuroblastoma (NB) e rabdomiossarcoma (Rs) são também baseados no estadiamento clínico pré-operatório e tipagem patológica, e estão a evoluir gradualmente para a tipagem molecular, por exemplo, o gene N-myc é incorporado na tipagem de NB. Actualmente, o estadiamento patológico NHL 2008 da OMS e o sistema de estadiamento NHL St-Jude são amplamente utilizados para NHL, o Sistema Internacional de Estadiamento NB (INSS) para NB, o sistema de estadiamento St-Jude para RB e a Classificação Internacional TNM do Sistema de Cancro para Rs. O prognóstico de malignidades infantis é geralmente bipolar, com aqueles com um bom prognóstico conseguindo uma sobrevivência a longo prazo sem doenças, mesmo com regimes de tratamento muito fracos, e aqueles com um mau prognóstico recaindo cedo ou tarde mesmo com tratamento forte, resultando em resistência multi-droga e eventual morte. A fim de evitar a morte precoce desnecessária ou complicações distantes em doentes com um bom prognóstico que são tratados em excesso, e para evitar a recorrência em doentes com um risco realmente elevado de doença devido à intensidade insuficiente do tratamento, os factores prognósticos das doenças malignas na infância foram amplamente explorados por académicos nos últimos anos, e existe agora uma compreensão mais clara de TODOS na infância, com os seguintes factores de risco reconhecidos em casa e no estrangeiro: idade no diagnóstico, contagem de glóbulos brancos, gene genético Os factores de risco reconhecidos a nível nacional e internacional são: idade ao diagnóstico, contagem de leucócitos, expressão genética e resposta precoce ao tratamento [5,6]. O sistema de estratificação de risco para linfoma baseia-se no sistema de estadiamento St-Jude desenvolvido pela Sociedade Francesa de Oncologia Pediátrica (SFOP) e pelo Grupo Colaborativo Francês, Americano e Britânico (FAB). O sistema de classificação IRC, envolvendo os Estados Unidos, Canadá, França, Suécia e México, é utilizado para classificar o risco de RB. A fase IV NB com amplificação >1a e >5 vezes do gene N-myc é geralmente considerada como sendo um doente de alto risco para NB. Os R avançados com uma patologia do tipo vesícula glandular, crescimento nas meninges parietais, bexiga, gónadas, metástases distantes, etc., são considerados doentes de alto risco. 3. observar a resposta precoce ao tratamento Antes do tratamento formal anti-tumoral, é dado um regime de quimioterapia mais fraco para observar a redução das células tumorais para determinar a resposta tumoral ao tratamento como resposta precoce ao tratamento. A implementação de um regime de tratamento precoce pode, por um lado, evitar a síndrome de lise tumoral causada pela quimioterapia de alta dose e, ao mesmo tempo, determinar inicialmente a sensibilidade das células tumorais aos medicamentos de quimioterapia como meio para determinar a intensidade do regime de tratamento subsequente. Por exemplo, a resposta de tratamento precoce de 7 dias de prednisona em TODOS foi incluída nos factores prognósticos independentes. 7 dias de tratamento com ciclofosfamida, vincristina e prednisona (regime COP) foi utilizado após o diagnóstico de NHL de células B para avaliar a resposta de tratamento precoce, e o regime de tratamento subsequente foi determinado de acordo com a retracção do tumor no final do regime COP. 4 . Optimização dos regimes de quimioterapia 4.1 Terapia sequencial de combinação de múltiplas drogas Os regimes de quimioterapia para tumores infantis estão bem estabelecidos, tanto para leucemia como para tumores sólidos malignos, enfatizando a terapia sequencial de combinação de múltiplas drogas como a chave para reduzir as taxas de recaídas e prolongar a sobrevivência Os regimes para TODOS estão divididos em indução de remissão (VDLP mais CAT), controlo de leucemia extramedular (HD-MTX, injecção de bainha tripla), re-indução (VLD mais CAT) e terapia de manutenção, seguida de terapia intensiva regular durante a terapia de manutenção em pacientes de alto risco. Para linfoma linfoblastóide e linfoma periférico de células T, é utilizado um regime sequencial de TODOS os grupos de alto risco, enquanto que para o linfoma de células B, é utilizado um regime sequencial de 4-6 medicamentos em LMB-89 ou BFM-95, e para tumores sólidos tais como NB, RB e Rs, é utilizado um regime sequencial de 2-6 agentes quimioterápicos. 4.2 Tratamento estratificado de acordo com diferentes níveis de risco O objectivo do tratamento oncológico pediátrico moderno é atingir taxas de remissão mais elevadas e sobrevivência sem doenças a longo prazo, reduzindo continuamente a mortalidade relacionada com o tratamento e as complicações a longo prazo, melhorando a qualidade de sobrevivência e reduzindo os custos de tratamento. Para este fim, nos últimos anos, a concepção de protocolos de tratamento para malignidades infantis em casa e no estrangeiro tem sido baseada em diferentes níveis de risco. Propõe-se que o tratamento seja estratificado de acordo com diferentes níveis de risco, para que os pacientes que estão verdadeiramente em alto risco recebam regimes de quimioterapia mais intensivos para alcançar a remissão e a sobrevivência a longo prazo sem doenças, enquanto as crianças sem factores de alto risco são tratadas de forma menos intensiva para melhorar a qualidade de sobrevivência e reduzir os custos de tratamento. A área mais pesquisada a este respeito permanece TODOS, que é geralmente classificada como de risco padrão (SR), risco moderado (MR) e alto risco (HR) e dadas as diferentes intensidades dos regimes de quimioterapia, respectivamente. Os pacientes com tumores sólidos malignos em fase inicial são tratados com remoção cirúrgica directa do tumor e nenhum ou apenas 1-2 cursos de quimioterapia combinada de 2 drogas após a cirurgia. Para pacientes com fases avançadas III e IV, a quimioterapia neoadjuvante é utilizada em primeiro lugar, com cirurgia electiva após a redução do tumor e quimioterapia planeada após a cirurgia. Os regimes de quimioterapia variam de combinações de 2 a 6 drogas, dependendo do nível de risco. No decurso do tratamento, é feita uma avaliação contínua para reclassificar o nível de risco e ajustar a intensidade do regime de tratamento subsequente com base na resposta a cada ronda de quimioterapia. 4.3 Optimização dos regimes de quimioterapia Os regimes de quimioterapia são continuamente optimizados no processo de estratificação do tratamento de acordo com diferentes níveis de risco para melhorar ainda mais a EFS, reduzindo ao mesmo tempo os efeitos secundários relacionados com o tratamento. Por exemplo, na indução do regime de remissão para TODOS, o grupo de risco padrão eliminou a eritromicina dos regimes COG e holandês, reduzindo as mortes associadas à eritromicina e a cardiotoxicidade de longo prazo. Devido à capacidade da dexametasona de atravessar a barreira hemato-encefálica para o sistema nervoso central, o regime holandês utilizou dexametasona em vez de prednisona no regime de remissão por indução, o que reduziu significativamente a taxa de recidivas da medula óssea e do sistema nervoso central, mas ocorreram mais complicações tais como complicações de infecção e necrose isquémica da cabeça femoral. Actualmente, a maioria dos regimes prefere utilizar prednisona na remissão por indução e dexametasona no regime de re-indução para equilibrar recorrência com complicações. A L-mentholase (Asp) desempenha um papel fundamental na sobrevivência a longo prazo sem doenças em TODOS e é um medicamento indispensável em TODOS os tratamentos, mas a sua utilização em algumas crianças é limitada por efeitos secundários como reacções alérgicas e pancreatite. Nos últimos anos, alguns grupos colaborativos nacionais e internacionais utilizaram a pemesterase em regimes de quimioterapia de primeira linha, e este medicamento tem uma longa meia-vida em comparação com o mentol normal, necessitando apenas de 1 dose em 2 semanas, e Este medicamento tem a vantagem de ter uma semi-vida longa, requerendo apenas 1 dose em 2 semanas e muito poucas reacções alérgicas, e não requer testes cutâneos. Como a radioterapia cerebrospinal não só causa tumores secundários, mas também afecta o crescimento e desenvolvimento, produz anomalias endócrinas, encefalopatia da matéria branca e outros efeitos secundários, a radioterapia craniana profiláctica foi abolida nos últimos anos na prevenção da leucemia do sistema nervoso central (CNSL) a favor do aumento da dose de HD-MTX (HR-ALL foi aumentada para 5g/m2… vezes), um aumento do número de sessões de TI e a aplicação de citarabina de dose elevada (HD-AraC) como alternativa à radioterapia cerebrospinal. Os regimes de quimioterapia para tumores sólidos malignos estão progressivamente a tender para cursos mais curtos e doses mais elevadas de regimes mais fortes [10]. A duração do tratamento tanto para a leucemia como para os tumores sólidos malignos tende a ser mais curta, variando entre 2a (feminino) a 3a (masculino) para TODOS, 18 meses para AML e 6-8 meses para NHL de células B. Outros tumores sólidos como NB, RB e Rs têm uma duração de 0,5a a 1a, dependendo do estádio e do nível de risco. 4.4 Tratamento individualizado Devido à heterogeneidade dos tumores, é possível tratar o mesmo tumor com Assim, nos últimos anos, propõe-se alterar a intensidade da quimioterapia para diferentes pacientes individuais com tumores de acordo com as suas características clínicas, biologia molecular das células tumorais, resposta ao tratamento precoce e características farmacocinéticas sob o mesmo regime geral, ou seja, a individualização da quimioterapia. Por exemplo, a resposta individual ao MTX e 6-MP varia muito, e a dose e duração da administração devem ser ajustadas sob monitorização da concentração sanguínea para implementar um tratamento individualizado. 5 .Hematopoietic transplante de células estaminais O transplante hematopoiético de células estaminais para pacientes com tumores sólidos malignos avançados permite administrar doses elevadas ou mesmo muito elevadas de quimioterapia, permitindo assim que alguns pacientes com doença avançada que não podem ser completamente removidos por cirurgia e que têm metástases distantes entrem em remissão. Por exemplo, na RB, devido à barreira hemato-olhosa, é difícil que doses convencionais de medicamentos quimioterápicos cheguem à lesão RB, e só é possível que mega-doses de medicamentos quimioterápicos entrem na lesão localmente. Como as células tumorais de pacientes com tumores sólidos raramente chegam ao sangue periférico, a recolha de sangue periférico autólogo durante a quimioterapia, o isolamento de células estaminais hematopoiéticas, o seu congelamento e preservação in vitro, e o seu retorno ao corpo após a quimioterapia de mega-dosagem não só reduz a mortalidade associada à quimioterapia de mega-dosagem, como também não produz a doença enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) e tem sido amplamente utilizada no país e no estrangeiro nos últimos anos devido ao seu baixo custo [9,10]. A utilização de técnicas de selecção de células estaminais com esferas imunomagnéticas durante o isolamento de células estaminais hematopoiéticas da medula óssea pode melhorar a pureza das células estaminais e reduzir ainda mais a recorrência [9]. A aplicação doméstica mais comum de transplante de células estaminais no tratamento de tumores sólidos malignos é a NB, onde o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas periféricas do sangue, seguido de indução de terapia de diferenciação após a quimioterapia de mega-dose, aumentou a taxa de sobrevivência sem doenças a longo prazo da NB avançada de 0 para mais de 40% [10]. No tratamento da leucemia infantil, como a quimioterapia e o transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCTH) são igualmente eficazes, o TCTH foi desfatizado nos protocolos modernos de tratamento da leucemia infantil e só é considerado nos seguintes casos [7, 8]: ?TODAS as crianças do tipo RH com DRM positiva persistente no prazo de seis meses após a CR1. ?AML em crianças com tipo de FC: AML-M4, AML-M5, AML-M6 e AML-M7;? Cytogenetic t(9;22)/BCR-ABL+ e (-5, -7) AML. 6. terapia imuno-alvo A terapia imuno-alvo tem sido utilizada clinicamente e é um complemento eficaz da quimioterapia. Por exemplo, o rituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20) tem sido cada vez mais utilizado no tratamento de linfoma recidivante e refractário de células B e leucemia, e tem tendência a tornar-se parte do regime padrão. A Ozocina Jimosumab (anticorpo monoclonal anti-CD33 + espinosporina) tem sido utilizada como agente de segunda linha no tratamento de LMA recidivante e refractária. 7 , a terapia celular MRD é um factor importante na recorrência de leucemia e tumores sólidos malignos, e um tratamento eficaz da MRD pode reduzir a recorrência de tumores. As células assassinas induzidas por citocinas (CIK) são linfócitos do sangue periférico estimulados, cultivados e expandidos por uma variedade de citocinas in vitro. A sua capacidade proliferativa in vitro e a eliminação da carga tumoral em animais é significativamente mais forte do que a das células LAK. A actividade de morte tumoral das células DC-CIK formadas pela co-cultura de células dendríticas e células CIK é ainda mais forte. Actualmente, as células CIK e as células DC-CIK têm sido gradualmente utilizadas no tratamento de leucemia e tumores sólidos [11, 12]. Especialmente para doentes com doença avançada, a utilização de células CIK ou DC-CIK após cirurgia e quimioterapia para reduzir a carga tumoral desempenha um papel positivo na melhoria do estado da criança e na eliminação de lesões residuais. O tratamento de tumores pediátricos, especialmente tumores sólidos malignos, envolve oncologia pediátrica, radioterapia, cirurgia, patologia, imagiologia e muitas outras disciplinas. Este modelo de tratamento multidisciplinar e integrado foi desenvolvido em várias unidades na China e tem demonstrado a sua superioridade. Em conclusão, após quase 20 a 30 anos de esforços, alguns problemas no tratamento de tumores malignos infantis têm sido gradualmente compreendidos e gradualmente resolvidos, melhorando assim significativamente o prognóstico dos tumores malignos infantis.