A cirurgia hepática fez rápidos progressos nos últimos anos, com uma taxa de mortalidade inferior a 3% para ressecção cardíaca e hepática em grandes cirurgias hepáticas, mas a insuficiência hepática continua a ser a principal causa de morte após vários tratamentos, particularmente o tratamento cirúrgico. É portanto essencial que a função de reserva do fígado do paciente seja avaliada com precisão antes do tratamento. Existem actualmente quatro métodos principais de testes e avaliação pré-operatórios da reserva hepática: (i) testes de rotina da função hepática, tais como bilirrubina, ácidos biliares e alterações da protrombina; (ii) alguns testes semi-quantitativos da função hepática, tais como o verde de indocianina (ICG), teste de metabolismo da lidocaína ( (2) Alguns testes semi-quantitativos da função hepática, tais como o verde de indocianina (ICG), monoetilglicinexilidida (MEGX), teste de tolerância à glucose oral e teste de carga de glucagon, teste de perfil de aminopirina, teste de respiração de metadreno 13C, etc.; (3) Testes de imagem, incluindo medição do volume hepático e avaliação do volume hepático funcional, etc.; (4) Outros testes da função hepática, incluindo medição da pressão portal, fígado Índice de fibrose, etc. Os testes de rotina da função hepática fornecem uma avaliação preliminar da função hepática, sendo os principais indicadores a bilirrubina, enzimas hepáticas como a aspartato aminotransferase (AST), a alanina-aminotransferase (ALT) e outra fosfatase alcalina (ALT). Outras enzimas incluem fosfatase alcalina (ALP), r-glutamiltransferase (γ-GT), leucina aminotransferase, 5′-nucleotidase, albumina sérica e transferrina, lípidos e lipoproteínas, todas elas podendo reflectir o estado funcional do fígado de diferentes formas. 1. bilirrubina é o produto final da destruição de eritrócitos. As concentrações de bilirrubina sérica reflectem o equilíbrio entre a produção e excreção destes produtos finais do metabolismo no corpo, e os testes laboratoriais incluem tanto indirecta (bilirrubina não conjugada, bilirrubina antes do metabolismo hepático) como directa (bilirrubina conjugada, bilirrubina depois do metabolismo hepático) bilirrubina. A bilirrubina indirecta pode indicar hemólise ou danos ou necrose das células hepáticas. A bilirrubina directa indica excreção biliar deficiente do fígado ou obstrução biliar. Algumas doenças genéticas podem também apresentar anomalias específicas no metabolismo destes dois tipos de bilirrubina, por exemplo, a doença de Gilbert pode apresentar-se como hiperbilirrubinemia congénita não conjugada. 2. transaminases hepáticas A libertação de enzimas de hepatócitos danificados na doença hepática pode levar a um aumento das transaminases séricas. O grau de elevação da transaminase reflecte geralmente a gravidade da necrose hepática e raramente excede 200-300 UI/L excepto na hepatite alcoólica. 3. Actividade da fosfatase alcalina Muitos tecidos e células do corpo têm actividade de ALP, incluindo o fígado, canais biliares, intestino delgado, osso, rim, placenta e leucócitos, pelo que podem ocorrer alterações nos níveis de ALP em lesões destes tecidos, e em doenças do sistema não hepatobiliar como a gravidez, crescimento normal e tumores ósseos. Perturbações não hepatobiliares tais como gravidez, surtos de crescimento normal e tumores ósseos, bem como perturbações hepatobiliares tais como danos hepatocelulares e obstrução biliar, podem todas resultar em níveis elevados de ALP. Especificamente, um aumento na actividade da ALP tem três implicações: um aumento na síntese da própria enzima; uma diminuição na excreção da enzima do tracto biliar, ou uma obstrução à excreção; e um aumento na libertação da enzima em resposta a danos celulares. Todas estas três condições podem ser observadas em cirurgia hepática, mas o aumento mais pronunciado de ALP é observado em obstrução extra-hepática biliar, seguido de acumulação intra-hepática de bílis e tumores hepáticos. O grau de elevação da ALP foi considerado indicativo da gravidade da doença hepática ou das lesões metastáticas. Na maioria dos casos, existe uma causa óbvia para uma elevação na ALP; contudo, se a causa da elevação for desconhecida, o diagnóstico diferencial pode ser feito examinando a função hepática para alterações nas enzimas relacionadas, particularmente as suas isoenzimas, usando métodos como a electroforese. O método clínico mais comum é testar a actividade da 5-nucleotidase, da leucina aminopeptidase e do GGT ao mesmo tempo. A presença de doença hepática é frequentemente indicada quando estas enzimas são elevadas em conjunto com ALP. A albumina sérica é um indicador importante da função sintética do fígado. Embora o mecanismo do metabolismo da albumina ainda não seja bem compreendido, na humana a albumina só é sintetizada no fígado e, portanto, o seu nível pode reflectir até certo ponto a função de síntese de proteínas do fígado. Ao utilizar albumina para analisar a função hepática na prática clínica, é necessário excluir influências não hepáticas tais como o estado nutricional do doente, o nível de hormonas da tiróide ou corticosteróides adrenais, e a excreção excessiva de albumina devido a certas doenças tais como queimaduras, septicemia, síndrome nefrótica, enteropatia por perda de proteínas, etc. Grandes perdas de albumina. Depois de excluir outros factores específicos acima mencionados, a concentração sérica de albumina é um indicador mais objectivo de alterações na síntese hepática. Como a taxa normal de síntese de albumina é de 110-200mg/kg/dia com uma semi-vida longa, a concentração de albumina só pode reflectir o processo crónico da função hepática. 5.Serum pré-albumina (PA) Tal como a albumina, PA é uma glicoproteína sintetizada pelo fígado e pertence à proteína de conversão rápida do soro. Devido à sua curta meia-vida (cerca de 1,9 dias), é um indicador mais sensível da inflamação hepática e do comprometimento hepático do paciente do que a albumina (Alb) e pode ser utilizada em combinação com outros indicadores, tais como a bilirrubina total para avaliar a função hepática e orientar o tratamento. A transferrina é sintetizada no fígado e tem uma meia-vida mais curta que a albumina, pelo que a medição da transferrina sérica pode reflectir alterações subagudas na função hepática. Além disso, os lípidos e a electroforese de lipoproteínas também são alterados em doenças hepáticas agudas ou crónicas, principalmente devido a síntese anormal. Os principais componentes incluem imunoglobulinas (IgG, IgA e IgM), e proteína C-reactiva. A deficiência hepática leva frequentemente a uma diminuição da albumina sérica e a um aumento da síntese extra-hepática de globulinas, particularmente de gama-globulinas. Na presença de doença imunitária, as globulinas γ-globulinas podem ser significativamente elevadas, mas em doentes com cirrose, excluindo a doença auto-imune, as globulinas elevadas γ-globulinas podem ser consideradas um importante preditor do grau de cirrose ou deficiência hepática [2]. Acredita-se que um pré-operatório γ-globulina >26% é significativamente mais susceptível de resultar em insuficiência hepática pós-operatória. 8. teste de coagulação O tempo de protrombina pode ser usado para determinar a insuficiência hepática. Um tempo prolongado de protrombina indica não só uma falta de complexo de protrombina mas também uma falta de factores de coagulação IX e XII. Para testes individuais de factores de coagulação, uma concentração inferior a 10% do factor de coagulação V indica uma deficiência hepática grave e um mau prognóstico. Além disso, a relação do factor de coagulação VIII para V é também de algum valor de referência II. Testes semi-quantitativos da função hepática Além dos testes convencionais da função hepática, alguns testes semi-quantitativos da função hepática podem também reflectir a função hepática em graus variáveis. Entre eles, a ICG e o MEGX têm sido mais frequentemente estudados na prática clínica. No Japão, Hong Kong, Europa e América, são combinados com a bilirrubina total ou medição do volume residual do fígado para avaliação clínica da função hepática e selecção do tratamento. 1. verde de indocianina (ICG) A ICG é selectivamente absorvida pelos hepatócitos após injecção intravenosa e gradualmente excretada na bílis, a ICG não é excretada dos rins e não participa na circulação enterohepática. O teste de excreção de ICG pode reflectir objectivamente a função de absorção e excreção do fígado e é útil para a selecção de procedimentos cirúrgicos e o momento da cirurgia. O teste de excreção ICG é um indicador objectivo de absorção e excreção hepática e é útil na selecção de procedimentos cirúrgicos e na determinação do momento da cirurgia. Acredita-se que no caso da bilirrubina normal, hemicolectomia direita, hemicolectomia direita alargada ou ressecção trilobar esquerda é viável para a ICGR15<10%, a hemicolectomia esquerda pode ser tolerada para a ICGR15 entre 10% e 19%, a ressecção segmentar é viável para a ICGR15 entre 20% e 29%, a ressecção de tumores locais pode ser considerada para a ICGR15 entre 30% e 39%. No caso da ICGR15 > 40%, apenas “excisão tumoral” pode ser realizada. Em termos de opções de tratamento cirúrgico do carcinoma hepatocelular combinado com hipertensão portal, quando a ICGR15<20%, a ressecção hepática combinada + dissecção de fluxo portal pode ser realizada para aqueles com boa compensação do volume hepático; enquanto que quando a ICGR15>20%, deve ser feita uma preparação adequada antes de realizar a cirurgia combinada para aumentar a tolerância do fígado à cirurgia; enquanto que quando a ICGR15>25%, especialmente para aqueles com cirrose resultando em contracção hepática significativa, a cirurgia combinada não deve ser realizada. Além disso, existem algumas limitações ao teste de ICG, tanto devido à gama inconsistente de normas para testes de ICG como porque a ICGR15 flutua amplamente em doentes com insuficiência hepática pós-operatória, enquanto que a ICG em si é apenas um reflexo da função de absorção e excreção do fígado, e a análise multifactorial mostrou que a ICG não é um factor relevante para a insuficiência hepática pós-operatória em doentes. Por conseguinte, o papel exacto da ICG na avaliação da função hepática precisa de ser mais investigado. 2. testes de metabolismo da lidocaína A lidocaína é oxidativamente desmetilada pelo sistema de citocromo P-450 para produzir monoetilglicinexilidida (MEGX), que é eventualmente desmineralizada. A depuração do MEGX é medida 15 minutos após a injecção intravenosa de lidocaína e é utilizada para quantificar a função do fígado. Este método é frequentemente utilizado clinicamente na monitorização da função hepática em dadores e receptores de transplantes de fígado. A depuração da lidocaína é influenciada por três factores, incluindo o número de hepatócitos viáveis, a actividade do citocromo hepático P450 e o fluxo sanguíneo hepático. Ercolani et al. realizaram o teste MEGX em 200 doentes com várias doenças hepáticas e 23 dadores de órgãos e mostraram que os doentes eram susceptíveis à insuficiência hepática após a hepatectomia quando o MEGX era <25 ng/ml, e quando Ravaioli et al. também sugeriram que valores de MEGX pré-operatórios inferiores a 25 ng/ml foram associados a insuficiência hepática pós-operatória e complicações pós-operatórias após a hepatectomia. Verificou-se também que existe uma correlação entre o volume hepático residual e o MEGX, e que as alterações no MEGX pré e pós-operatório podem ser usadas para reflectir alterações no volume hepático residual e, assim, para avaliar a função hepática pós-operatória. 3. Teste de respiração da aminopirina (ABT) O metabolismo in vivo da aminopirina é catalisado por enzimas citocromo hepático P450, que removem os dois grupos metilo na posição N para produzir aminopirina, que é metabolizada para produzir dióxido de carbono. Após a administração oral de aminopirina marcada com isótopo 14C, recolhem-se amostras de CO2 exalado a intervalos de 2 horas e mede-se o CO2 na respiração exalada para reflectir a função da enzima do citocromo hepático P450. Este teste reflecte a função dos microssomas no fígado, ou seja, a função de tecido hepático viável, e pode ser um reflexo mais sensível da função metabólica dos hepatócitos e um reflexo preciso da inflamação, necrose e fibrose dos hepatócitos, e pode ser usado para determinar o prognóstico dos pacientes. Os valores de ABT são significativamente mais baixos em doentes com cirrose e podem ser utilizados no diagnóstico de insuficiência hepática quando combinados com indicadores bioquímicos clínicos e a classificação Child-Pugh. Os valores de ABT em doentes com cirrose pós-hepatite correlacionam-se significativamente com a classificação Child-Pugh e podem ser usados para reflectir a reserva funcional do fígado em certa medida e para determinar o prognóstico do doente. Os resultados da monitorização de ABT em pacientes submetidos a derivações venosas portal mostraram que aqueles que sobreviveram mais de um ano após a cirurgia tinham valores de ABT significativamente mais elevados do que aqueles que morreram no espaço de um ano. E a monitorização diária do ABT em pacientes de transplante hepático foi um melhor preditor de rejeição aguda do que outros testes de função hepática. Contudo, existem limitações ao uso de ABT como meio de reflectir a capacidade de reserva do fígado. O citocromo P450 pode ser induzido a activar ou inibido por muitos factores internos e externos, tais como o fumo e as drogas, que afectam indirectamente os resultados da ABT. 4. teste de tolerância à glucose oral Os doentes com doença hepática são propensos a uma tolerância anormal à glucose, que pode ser devida a ① destruição de hepatócitos e redução do número de receptores de insulina; ② diminuição da actividade de glicogénio sintase e glucocinase e utilização deficiente da glucose; ③ os tecidos periféricos são insensíveis à insulina. O estado do metabolismo da energia mitocondrial e a capacidade de síntese do glicogénio em hepatócitos pode ser reflectido pelo padrão gráfico do teste de tolerância à glicose. Alguns estudos também a utilizaram para avaliar o risco após a hepatectomia. Por exemplo, pacientes com uma curva de teste de tolerância à glucose em forma de P podem ser submetidos a hepatectomia e recuperar suavemente após a cirurgia, enquanto aqueles com uma curva em forma de L são pouco tolerantes à cirurgia e propensos à insuficiência hepática após a cirurgia. 5.Glucagon teste de carga (GI) O fígado é o principal órgão alvo do glucagon. O glucagon regula o metabolismo do açúcar, gordura e proteínas estimulando a síntese de cAMP em hepatócitos. Ao medir a alteração da concentração de AMPc no sangue após a estimulação do glucagon, pode reflectir indirectamente o estado da função hepática. Por exemplo, em pacientes com cirrose, após a carga de glucagon, a capacidade de regulação da glicemia é obviamente enfraquecida, e a diferença entre o pico de concentração de glicose no sangue e a concentração basal pode reflectir o estado da função hepática de pacientes com cirrose. 6, 14C um teste de metadreno no ar expirado 14C uma absorção oral de metadreno do sangue humano, na lâmina de hepatócitos retículo endoplasmático (microssomas) pode ser adicionado sistema mono oxigenase, nomeadamente citocromo P450, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato, citocromo P450 redutase na sua reacção de desmetilação na posição O, esta última continuou a oxidação para 14C02 através dos pulmões para fora do corpo, e finalmente pela A taxa e quantidade de 14CO2 excretados reflecte a actividade do sistema hepatocitário de oxigenase. Os microsomas hepatócitos são as principais enzimas bio-oxidativas nos microsomas, e a função biotransformadora do fígado é realizada principalmente nos microsomas hepatócitos. Foi medido em sujeitos normais e pacientes com cirrose utilizando a espectrometria de massa respiratória e confirmou que o teste fornece um reflexo imediato da reserva e compensação hepática e que os resultados obtidos são totalmente quantitativos, fornecendo um indicador de dados quantitativos para a avaliação da função hepática no período perioperatório em pacientes submetidos a hepatectomia parcial no ambiente clínico. O volume médio do fígado nos grupos da Criança A, B e C era de (1092 ± 276) cm2, (868 ± 162) cm2 e (652 ± 76) cm2, respectivamente. ±76) cm2 (p<0,001)[8]. Em contraste, estudos clínicos cirúrgicos descobriram que o volume residual mínimo do fígado está correlacionado com a função de reserva hepática. Quando a função de reserva hepática é boa, a insuficiência hepática não ocorre mesmo que o volume restante seja pequeno, e inversamente, a insuficiência hepática pode ocorrer mesmo que se conserve mais do fígado. A avaliação exacta do volume residual do fígado é, portanto, uma questão de estimar com precisão a função de reserva hepática antes da cirurgia. Em pessoas normais, 70% do fígado pode ser removido, enquanto que em pessoas com cirrose, normalmente não mais de 50% do volume do fígado pode ser removido. A determinação pré-operatória do volume hepático residual pode portanto ajudar a orientar a escolha do tratamento cirúrgico. Em particular, alguns estudos combinaram a avaliação do volume hepático e a classificação das crianças para a selecção do tratamento cirúrgico. Shirabe descobriu que todos os pacientes que morreram de insuficiência hepática pós-operatória tinham um volume hepático residual de <250 ml/m2 . Alguns autores combinaram a classificação Child-Pugh, a depuração ICG e a medição do volume hepático para orientar a ressecção hepática para o carcinoma hepatocelular primário, mas a quantidade de volume hepático residual como linha de segurança é ainda controversa e precisa de ser compreendida através de estudos adicionais. 2. medição do volume hepático funcional O receptor asialoglicoproteico (ASGPR) é um receptor específico encontrado na superfície de hepatócitos humanos e de mamíferos. A ASGPR é reconhecida pela desialoglicoproteína galactosílica marcada com tecnécio (99m Te-GSA) como um ligante para ASGPR e pode ser detectada por tomografia computorizada de emissão de fotões simples (SECT). Pode ser medido por tomografia computorizada por emissão de fotões simples (SPECT) para reflectir o volume funcional do fígado. Kokudo et al. estudaram a pontuação Child-Pugh, a taxa de contorno do sangue ASGPR, a taxa de absorção do fígado ASGPR 15 minutos, ICGR15, concentração ASGPR, volume de ASGPR do fígado inteiro, volume do parênquima hepático, volume de ressecção, e hemorragia intra-operatória em 111 pacientes submetidos a ressecção hepática. Para além dos testes acima mencionados na aplicação clínica, existem vários outros métodos de análise da função de reserva hepática que foram testados clinicamente. No entanto, por várias razões (por exemplo, economia ou facilidade de utilização), estes métodos não são amplamente utilizados na prática clínica. A avaliação precisa da função hepática continua a ser um ponto de acesso e uma área difícil de investigação clínica, especialmente porque a maioria dos doentes com cancro do fígado tem cirrose, e ainda não existe um método ideal para avaliar a função do fígado cirrótico antes da cirurgia. Além do referido teste ICG para avaliação do risco cirúrgico, os investigadores europeus estudaram a medição da pressão venosa portal e a medição não invasiva da fibrose hepática, que pode também desempenhar um papel na avaliação da função hepática na cirrose. (i) Medidas de pressão portal Bruix foi um dos primeiros a examinar alterações na pressão portal em pacientes com cirrose e concluiu que a pressão portal pode reflectir até certo ponto o grau de fibrose hepática e danos parenquimatosos. O nível de pressão do portal pode orientar a escolha do tratamento cirúrgico no ambiente clínico. Concluíram que a medição pré-operatória da pressão venosa hepática ou gradiente de pressão venosa hepática poderia reflectir a pressão portal no fígado e confirmaram que os pacientes com um gradiente de pressão venosa hepática (HVPG) de ≥10 mmHg tinham uma probabilidade significativamente maior de falência hepática irreversível após a hepatectomia. Por esta razão, a encenação do BCLC pela Associação Europeia para o Estudo do Cancro do Fígado (EASLC) inclui a medição da pressão portal como um critério importante na escolha do tratamento do cancro do fígado (b) Avaliação da fibrose hepática O desenvolvimento da insuficiência hepática após a cirurgia hepática está intimamente relacionado com a actividade da hepatite hepática e o grau de fibrose. Foi estabelecido que ambos estão intimamente associados ao desenvolvimento de falência hepática pós-operatória. O grau de inflamação e fibrose hepática continua a ser difícil de medir com indicadores mais objectivos. As alterações nos indicadores de função hepática existentes, tais como as transaminases, não reflectem totalmente o estado inflamatório do fígado e o grau de fibrose do próprio fígado. Alguns estudos têm usado a classificação histológica da inflamação no fígado para prever a probabilidade de falência hepática pós-operatória, mas é difícil obter tecido hepático não tumoral no pré-operatório. Estudos recentes relataram que alguns indicadores reflectem tanto o grau de actividade da hepatite hepática como o grau de fibrose hepática e podem, portanto, ser melhores preditores do desenvolvimento de insuficiência hepática pós-operatória. Por exemplo, concentrações séricas elevadas de colagénio tipo IV 7s (colagénio 7s) estão fortemente associadas ao desenvolvimento da encefalopatia hepática pós-operatória e do líquido tóraco-abdominal irreversível. E quando o colagénio 7s era ≥12 ng/mL, todos os pacientes morreram devido a insuficiência hepática pós-operatória. E há também estudos que combinam testes serológicos de rotina para formar um índice de fibrose para a avaliação não-invasiva da fibrose hepática. Desde 2001, mais de nove modelos de diagnóstico de fibrose hepática foram publicados nas principais revistas internacionais, tais como o Fibrotest, Forns Index, Fibrosis Likelihood Index, European Liver Fibrosis Model, e Shanghai Liver Fibrosis Group Model. A maioria dos parâmetros envolvidos nestes modelos são actualmente testes hematológicos comummente utilizados em laboratórios, e a sua aplicação combinada tem aplicação clínica para o diagnóstico de fibrose hepática (cirrose) após infecção pelo HBV e HCV. A sua natureza não invasiva é de grande interesse, mas a correlação de tais índices com o grau de fibrose, com a reserva da função hepática, e se podem ser utilizados para prever o risco de cancro do fígado após a cirurgia, precisa de ser mais explorada e estudada.
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