A multirresistência (MDR) refere-se ao aparecimento de resistência das células tumorais a um fármaco antitumoral, ao mesmo tempo que são resistentes a uma variedade de outros fármacos antitumorais com diferentes estruturas e diferentes locais de ação. Com a aplicação generalizada de fármacos quimioterapêuticos para tumores, o problema da resistência aos fármacos tumorais tornou-se cada vez mais proeminente e um dos principais obstáculos ao tratamento eficaz dos tumores. Atualmente, o estudo do mecanismo de resistência aos fármacos tumorais parte principalmente dos produtos da expressão do gene MDR para explorar o mecanismo de resistência causado por esses produtos. Os principais são a glicoproteína-P (P-gP), o glutatião reduzido intracelular (GSH) e a glutatião transferase (GST), a topoisomerase do ADN Ⅰ, Ⅱ (TOPO Ⅰ, Ⅱ), a proteína relacionada com a resistência a múltiplos fármacos (MRP) e a proteína de resistência pulmonar (LRP). Yan Speed, Departamento de Oncologia Cirúrgica, Hospital Afiliado da Universidade de Qinghai A glicoproteína P (P-gP) P-gP é uma glicoproteína transmembrana, produzida pela codificação do gene MDR1, atua como uma bomba de efluxo, que bombeia drogas antitumorais para fora da célula contra a concentração de drogas antitumorais para o exterior da célula, diminuindo a concentração de drogas intracelulares e levando ao tumor Resistência aos fármacos. Esta glicoproteína é composta por dois monómeros idênticos de 1281 aminoácidos, cada um com seis regiões transmembranares e um local de ligação ao trifosfato de adenosina (ATP). A região transmembranar facilita o transporte de fármacos como um canal de membrana, enquanto o local de ligação do ATP está associado ao fornecimento de energia. Numerosos estudos provaram que a elevada expressão da P-gP é acompanhada por um mau prognóstico dos doentes com tumores, como uma baixa taxa de remissão, uma elevada taxa de recorrência, uma fraca eficácia da quimioterapia e uma sobrevivência curta. Glutatião reduzido intracelular (GSH) e glutatião transferase (GST) A sobreexpressão de GSH pode ligar-se às substâncias oxidantes dos fármacos quimioterapêuticos, impedindo assim que estes ataquem as células tumorais e gerando resistência aos fármacos. Existem três tipos de GST: α (alcalina), π (ácida) e μ (neutra), que catalisam a ligação do GSH aos fármacos quimioterapêuticos. A intensidade da expressão de GSH e GST está relacionada com o período médio de sobrevivência, e quanto maior a intensidade da expressão, menor o período de sobrevivência.GSH e GST podem também proteger as células contra os danos causados pela radioterapia, produzindo assim tolerância à radioterapia. DNA topoisomerases (TOPO I e II) As DNA topoisomerases são enzimas nucleares básicas que catalisam alterações conformacionais locais na estrutura super-helicoidal do DNA. Os agentes quimioterapêuticos estabelecem ligações cruzadas com o ADN para formar complexos covalentes, que podem dividir os complexos e causar quebras no ADN, levando à morte das células tumorais. A topoisomerase do ADN é também um alvo importante para muitos agentes quimioterapêuticos, o que leva a uma diminuição da atividade ou da atividade da enzima, resultando em menos complexos que podem ser divididos, menos danos no ADN das células tumorais e poder reparador, para que as células tumorais não morram devido a quebras no ADN, resultando em resistência aos medicamentos. Kellaer et al. detectaram um nível 20 vezes mais elevado de TOPO II em células sensíveis do que em células tumorais resistentes aos medicamentos. Proteína associada à resistência aos medicamentos (MRP) A MRP é também uma glicoproteína transmembranar e sabe-se que o aumento da MRP1 é uma das principais causas da resistência aos medicamentos, desempenhando um papel importante no transporte transmembranar de uma série de moléculas em procariotas e eucariotas. É também uma bomba dependente de ATP que bombeia moléculas de fármacos carregadas negativamente para fora da célula contra a concentração, reduzindo as concentrações intracelulares de fármacos e levando ao desenvolvimento de resistência tumoral aos fármacos. Pode também reduzir a concentração do fármaco quando este atinge o local alvo no local de ação, alterando o pH do plasma celular e dos organelos, gerando resistência tumoral e participando diretamente na metástase tumoral. Os investigadores estrangeiros consideram que a sobreexpressão da MRP ocorre mais cedo e a expressão da P-gP mais tarde no mecanismo de geração da MDR adquirida. Filipits et al. detectaram a expressão da MRP em secções de tecido parafinado de 30 casos de cancro colorrectal e provaram que a forte expressão positiva da MRP não estava relacionada com o estádio do tumor, o grau de diferenciação e o prognóstico. Os investigadores nacionais também detectaram a expressão de MRP e LRP em 52 casos de tecidos de cancro do reto humano. O estudo mostrou que não existia uma correlação significativa entre a taxa positiva de expressão da MRP ou da LRP e o estádio do tumor e o grau de diferenciação, e que a sobrevivência pós-operatória das pessoas com expressão positiva da MRP era significativamente inferior à das pessoas com expressão negativa. A MRP pode ser um dos indicadores para determinar o prognóstico do cancro do reto humano e tem um significado orientador para a implementação de um tratamento abrangente para os doentes com cancro do reto. Proteína de resistência pulmonar (LRP) O mecanismo pelo qual a LRP provoca a MDR é o seguinte: a LRP impede o transporte para o citoplasma de fármacos que utilizam o núcleo como efector; transporta os fármacos que entram no citoplasma para vesículas de transporte, que os segregam da ação do fármaco, e excreta-os do organismo por excreção citosólica, resultando em resistência. Está amplamente distribuída em tecidos normais e tem especificidade tecidular, com elevada expressão no cancro do reto, leucemia, cancro do ovário e outros tecidos, especialmente em tecidos epiteliais com funções de secreção e excreção. Estudos demonstraram que a expressão da LRP nos tecidos do cancro do reto não está significativamente correlacionada com o prognóstico.