Os indivíduos alérgicos produzem IgE porque as suas células T de ajuda específica ao alergénio são tendenciosas para o tipo Th2, então como se desenvolve esta tendência? Não há uma resposta definitiva a isto, mas muitos imunologistas acreditam que a tendência Th1/Th2 se desenvolve normalmente durante a primeira infância, e em alguns indivíduos, mesmo antes do nascimento. O feto deriva aproximadamente metade do seu material genético da mãe e metade do pai, pelo que o feto é efectivamente um “enxerto” – o seu corpo exprime muitos antigénios paternos aos quais o sistema imunitário da mãe é intolerante. As células T do helper Th1 secretam TNF e IL-2, que ajudam a activar células NK, e IL-2 estimula o valor acrescentado de NK e CTL, desviando assim as células T do helper materno do tipo Th1. A diferenciação do perfil da citocina é benéfica para a sobrevivência fetal. E isto é verdade, uma vez que as células placentárias produzem quantidades relativamente grandes de IL-4 e IL-10, que por sua vez vão para as células T de ajuda da mãe para se diferenciarem em células Th2. Mas estas mesmas citocinas placentárias podem também influenciar fortemente as células T do ajudante fetal, resultando numa tendência significativa das células T do ajudante no corpo humano à nascença para produzir as citocinas Th2. Obviamente, o viés de diferenciação das células T de ajuda não persiste ao longo da vida, e eventualmente a população de células Th1/Th2 na maioria das pessoas tornar-se-á equilibrada. As infecções microbianas (por exemplo, virais ou bacterianas) durante a primeira infância podem ajudar a estabelecer uma população equilibrada de células Th1/Th2, uma vez que estas infecções microbianas normalmente desencadeiam uma resposta Th1. Contudo, não há provas conclusivas de que as infecções microbianas precoces desempenhem um papel importante na “reordenação” da resposta imunológica para produzir uma resposta Th1 aos alergénios. Os imunologistas especulam que enquanto as crianças pequenas são infectadas com micróbios que enviesam fortemente a sua resposta imunitária para a classe Th1, se forem expostas a um alergénio (por exemplo, proteínas de ácaros), a orientação das células T de ajuda contra esse alergénio será também enviesada para a classe Th1. Uma vez ocorrido o enviesamento, o mecanismo de feedback tenderá a visar a resposta Th1 e as células T de memória resultantes lembrar-se-ão não só do alergénio mas também da resposta do tipo Th1 contra essa classe de alergénio. Uma vez formado um grande número de células de memória tendenciosas, estas serão difíceis de corrigir, pelo que a exposição precoce a doenças infecciosas pode desempenhar um papel fundamental no estabelecimento de uma resposta imunitária normal a alergénios ambientais. O conceito de “preconceito imunitário” é consistente com um aumento das alergias e uma diminuição das infecções microbianas (por exemplo, tuberculose) nos países desenvolvidos, e por isso é por vezes referido como a “hipótese de higiene”. A presença de factores de susceptibilidade ao viés imunitário em crianças poderia também explicar a maior susceptibilidade a reacções alérgicas sazonais em crianças nascidas em certos meses do ano. Para além dos factores ambientais (como a exposição precoce a doenças infecciosas), é evidente que os factores genéticos também desempenham um papel importante no desenvolvimento da susceptibilidade às alergias. Por exemplo, se um gémeo idêntico tiver alergias, há 50% de probabilidades de o outro as desenvolver. Os imunologistas sugeriram que as pessoas que são alérgicas a certos alergénios têm mais probabilidades de herdar genes específicos de MHC classe II do que as que não o são, sugerindo que estas moléculas de MHC podem ser particularmente eficazes na apresentação de alergénios. Foram detectadas mutações na região promotora do gene IL-4 em alguns indivíduos alérgicos, e isto pode levar ao aumento dos níveis de IL-4. Infelizmente, os genes de susceptibilidade às alergias são difíceis de identificar, uma vez que parecem ser numerosos e variam entre indivíduos alérgicos. A melhor explicação actual para isto é que a base imunológica da alergia reside num defeito na regulação imunológica, resultando num forte enviesamento para a expressão de perfis de citocinas do tipo Th2 em células T de ajuda específica de alergénios e levando à produção de IgE específica de alergénios. Os indivíduos podem ser geneticamente predispostos a serem mais ou menos susceptíveis aos alergénios, e a exposição a factores ambientais tais como infecções microbianas pode influenciar se um indivíduo susceptível se torna atópico.