1) Qual é a proporção de tumores hereditários? Qual é o padrão hereditário? Em geral, para a maioria dos tumores comuns, estes são sobretudo disseminados e os tumores hereditários representam apenas uma proporção relativamente pequena, por exemplo, os cancros hereditários da mama e colorectal representam menos de 10% do número total de tumores; contudo, para tumores raros, o componente hereditário aumenta, por exemplo, feocromocitoma, malignidades da cortical adrenal e optoblastoma, dos quais cerca de 40-60% estão relacionados com a hereditariedade. Qual é o padrão de hereditariedade dos tumores hereditários? O modo de herança mais comum é a herança autossómica dominante com mutações em oncogenes/oncogenes, embora a taxa ectópica desta herança não seja normalmente de 100%; caso contrário, também existe um modo de herança variante cromossómica, mas é menos comum e está sobretudo associado a tumores infantis. Quais são as características dos tumores que são herdados de uma forma autossómica dominante? (1) Múltiplas gerações de doenças numa família; (2) Idade precoce de início; (3) Um único doente pode transportar múltiplos focos primários/bárbaros tumores. 2) Do que se trata o cancro colorrectal hereditário? Já deve ter ouvido dizer que algumas doenças intestinais estão associadas à incidência de cancro colo-rectal. Especificamente, a probabilidade de cancro colorrectal ao longo da vida na população geral é de 6%, 15-40% em doentes com doença inflamatória intestinal, 70-80% na síndrome de Lynch (também conhecida como cancro colorrectal hereditário não adenomatoso (HNPCC)), e até 95% ou mais em doentes com polipose adenomatosa familiar (FAP). Como se pode ver, o cancro colorrectal hereditário divide-se em duas categorias principais: síndrome de Lynch não-poliforme e síndrome do pólipo hereditário, que pode ser ainda dividido em pólipos adenomatosos (principalmente FAP) e pólipos deformados (incluindo as três espécies de síndrome de Peutz Jegher, síndrome do pólipo juvenil e síndrome de Cowden, que é descrito no cancro da mama hereditário (descrito na secção sobre o cancro hereditário da mama). 3) Quais são as características da síndrome de Lynch (HNPCC)? Como é que posso ser rastreado? Entre os cancros colorrectais hereditários acima mencionados, a síndrome de Lynch é a mais comum, quais são as características dos cancros colorrectais associados à síndrome de Lynch? (1) A idade média do tumor é de 45 anos; (2) 2/3 dos casos são cancros do cólon do lado direito; (3) O prognóstico é melhor do que para os cancros colorrectais da mesma fase; (4) Para além dos cancros colorrectais, os doentes com síndrome de Lynch têm uma probabilidade de 25-60% de desenvolver cancro endometrial durante a sua vida, que é o segundo tumor mais comum, e existe também uma probabilidade de 10% de desenvolver cancro dos ovários, cancro do estômago, cancro do tracto urinário, um <5 A síndrome de Lynch é uma desordem genética autossómica dominante em que a linha de células germinativas tem um gene de base mismatch (MMR) e o tumor é micro-satélite instável (MSI). A razão pela qual dizemos que o cancro colorrectal associado à síndrome de Lynch é mais importante é que, para além de ser um cancro colorrectal genético relativamente comum, existem também diferenças no seu tratamento no que diz respeito aos medicamentos utilizados para o tratar, em comparação com o cancro colorrectal comum. Como se faz o rastreio dos doentes para a síndrome de Lynch na prática clínica? Existe um "critério de Amesterdão" que é fácil de lembrar (a "regra 3-2-1"): 3 ou mais familiares com um tumor associado à síndrome de Lynch (cancro colorrectal, cancro endometrial, cancro dos ovários, cancro gástrico, tumor urológico, tumor hepatobiliar, tumor neurológico, tumor hepatobiliar, tumor neurológico). No entanto, a sensibilidade e especificidade dos critérios de Amesterdão não são elevadas (cerca de 50%). Outro método de rastreio mais simples é o rastreio genético da MSI (ao nível do gene) ou imuno-histoquímica da proteína MMR (ao nível da proteína) em todos os doentes mais jovens com cancro colorrectal. Os resultados: 80% dos cancros colorrectais com síndrome de Lynch são altamente - instáveis por microsatélite (MSI-H), enquanto que a proporção de MSI-H em doentes com cancro colorrectal disseminado é de apenas 15%, e esta proporção de cancros colorrectais disseminados Os pacientes têm um prognóstico semelhante e melhor do que aqueles com síndrome de Lynch. No entanto, é importante notar que o rastreio de MSI-H não é muito específico: 50% dos doentes com MSI-H ainda não têm síndrome de Lynch. Por conseguinte, são necessários mais testes genéticos da linha germinal para que os tumores MSI-H possam diagnosticar definitivamente a síndrome de Lynch. O que pode ser feito para o prevenir? Os doentes com um diagnóstico definitivo da síndrome de Lynch precisam de ser rastreados para cancro colorrectal por colonoscopia a cada 1-2 anos a partir dos 20 anos de idade, e recomenda-se a histerectomia profiláctica ou biópsia endometrial a partir dos 30 anos de idade para as mulheres que tenham completado a gravidez. 4) Quais são as características dos pólipos adenomatosos familiares (FAP)? Como podem estes pacientes ser identificados? É uma doença autossómica dominante com uma mutação do gene supressor de tumores APC, múltiplos pólipos adenomatosos (100-1000) que aparecem na adolescência e no início do cancro colorrectal, geralmente antes dos 35 anos de idade. Existe um subtipo de FAP chamado síndrome de Gardner, que tem vários sintomas extracolorretais que ajudam a identificar estes pacientes, incluindo: osteomas, quistos subcutâneos, fibromas, dentição múltipla, epiteliais congénitos de pigmento retiniano hiperplasia. Para além dos pacientes "FAP clássicos" mencionados anteriormente, há também um grupo de pacientes com doença "FAP atrasada" que não é típico. Em comparação com a PAF clássica, estes pacientes têm uma idade de início mais tardio (cerca de 50 anos), um número menor de adenomas (10-100) e o adenoma típico encontra-se na metade direita do cólon. Os doentes com PAF confirmada requerem colonoscopia anual a partir dos 10 anos de idade e remoção profiláctica de todo o cólon se forem encontrados pólipos adenomatosos; além disso, os doentes com PAF precisam de estar alerta para o cancro da tiróide. 5) O que é um cancro colorrectal hereditário deformado? Tendo acabado de descrever a síndrome de Lynch não polipoide mais comum e o tipo mais comum de cancro colorrectal polipoide hereditário, FAP, introduzimos agora alguns dos tipos comuns de cancro colorrectal deformado: síndrome de Peutz Jegher, síndrome polipoide juvenil e síndrome de Cowden. A causa da síndrome de PeutzJegher (PJS) é uma mutação autossómica dominante no gene STK11; a manifestação intestinal da doença de PJS é malformações, e os doentes com PJS têm um risco vitalício de desenvolver tumores até 80%, incluindo uma probabilidade de 50% de cancro da mama, 40% de cancro colorrectal, 30% de cancro gástrico, 30% de cancro do pâncreas, e 13% de tumores do intestino delgado; as manifestações mais singulares dos doentes com PJS são A hiperpigmentação da mucosa, incluindo a pigmentação dos lábios e das pontas dos dedos, pode ajudar-nos a identificá-los. A síndrome do pólipo múltiplo juvenil é uma condição em que os pólipos múltiplos no sistema digestivo aparecem na adolescência. Os pacientes têm um risco vitalício de 50% para o cancro do cólon e 20% para o cancro gástrico, para além do risco de cancro do intestino delgado e do pâncreas, muitas vezes complicado pela dilatação hemorrágica capilar hereditária. 6) O que são os cancros hereditários da mama? À semelhança do cancro colorrectal, a maioria dos casos de cancro da mama são disseminados, estando 15-20% associados a factores familiares, o que pode referir-se a genes de baixa prevalência ou circunstâncias de vida; além disso, 5-10% dos casos de cancro da mama são hereditários. Os principais genes/sintomas associados ao cancro da mama hereditário são os seguintes: BRCA1/BRCA2, síndrome de Li Fraumeni (relacionado com P53), síndrome de Cowden (relacionado com PTEN), síndrome de PeutzJeghers (relacionado com STK11), cancro pancreático hereditário (relacionado com o género PALB2), e cancro gástrico hereditário difuso (CDH1-associado). 7) Qual é a história do cancro da mama associado ao BRCA1 e BRCA2? O cancro da mama BRCA1/2 é provavelmente o mais "bem conhecido" dos cancros de mama hereditários. Estes dois genes estão localizados nos cromossomas 17 e 13 respectivamente e as proteínas que codificam desempenham um papel importante na estabilidade genómica. Na população em geral (não judaica), as doentes com cancro da mama com menos de 35 anos de idade têm uma probabilidade de 10% de ter um tumor associado à mutação BRCA1/2, enquanto as doentes com cancro da mama triplamente negativas com menos de 50 anos de idade têm uma probabilidade de 20% de ter um factor causal associado ao BRCA1/2. Os portadores da mutação BRCA1 têm uma probabilidade de 50-85% de desenvolver cancro da mama e uma probabilidade de 40% de desenvolver cancro dos ovários, enquanto os portadores da mutação BRCA2 têm uma probabilidade de 40-70% de desenvolver cancro da mama e uma probabilidade de 15% de desenvolver cancro dos ovários. Além disso, os portadores de BRCA1/2 têm uma probabilidade aumentada de desenvolver cancro do pâncreas, cancro da próstata e cancro da mama nos homens. Os portadores de BRCA1 e BRCA2 têm diferentes tipos de cancro da mama: 50-70% dos portadores de BRCA1 têm cancro da mama tri-negativo, enquanto que a maioria dos portadores de BRCA2 têm cancro da mama com receptores hormonais positivos. O cancro do ovário associado ao transporte de BRCA, que é típico do cancro epitelial de células plasma de alta qualidade, tem um melhor prognóstico do que os casos disseminados. O que pode ser feito para prevenir tumores em portadores de BRCA1/2? Em termos de instrumentos de rastreio, para o cancro da mama, são recomendadas mamografias a cada 6-12 meses a partir dos 20 anos de idade, e mamografias anuais, bem como a RM a partir dos 25 anos de idade (nota: é "e" não "ou", ambos os testes são recomendados). Para o cancro dos ovários, é necessária uma ecografia transvaginal e um teste anual CA-125 a partir dos 30 anos de idade; para medidas preventivas, são possíveis (não obrigatórias) mastectomias bilaterais e ooforectomias ovarianas bilaterais (recomendadas aos 35-40 anos de idade, após o parto) e medicamentos endócrinos como o tamoxifeno podem ser considerados para prevenção. 8) Além do BRCA1/2, que outras doenças hereditárias do cancro da mama existem? A primeira é a síndrome de Li-Fraumeni. Os doentes com esta síndrome têm uma probabilidade de 90% de desenvolver um tumor durante toda a vida, com uma probabilidade ligeiramente inferior de 70% para os homens; a probabilidade de desenvolver um tumor antes dos 35 anos de idade é de 50%, sendo o cancro da mama o tipo mais comum, e outros tumores como o sarcoma, tumores neurológicos, adrenocorticais e leucemia. Os doentes com tumores na infância, em particular, devem estar atentos a esta síndrome. O que deve ser feito para prevenir o cancro em doentes com síndrome de Li-Fraumeni? Para as mulheres, o rastreio mamográfico de seis em seis meses a um ano e as mamografias anuais, bem como as IRMs a partir dos 20 anos de idade. Para outra prevenção de tumores, colonoscopia a cada 2-5 anos a partir dos 25 anos de idade e rastreio de tumores relevantes em conjunto com a história familiar. A síndrome de Cowden é também digna de menção. Esta síndrome está associada a uma mutação no gene PTEN e tem uma probabilidade de 25-50% ao longo da vida de desenvolver cancro da mama, para além de outros tumores: cancro da tiróide (10%), cancro endometrial (5-10%), cancro colo-rectal do subtipo de tumor não compatível que acabámos de mencionar na secção sobre cancro colo-rectal hereditário, e carcinoma das células renais. Os doentes com esta síndrome de Cowden têm mucocutaneouslesões patológicas típicas na pele. 9) Além dos cancros colorrectais e mamários, que outros tumores hereditários existem? MEN significa "neoplasias endócrinas múltiplas" e existem dois tipos de síndrome do MEN: MEN1 e MEN2. Se encontrar um paciente com cancro medular da tiróide na sua clínica, precisa de estar alerta para a possibilidade de síndrome MEN2. Cerca de 20% dos doentes com cancro medular da tiróide têm síndrome MEN2, que se divide em MEN2A e MEN2B, ambos com 100% de hipóteses de desenvolver cancro medular da tiróide (!) Para além do carcinoma medular, existem dois outros tumores associados ao MEN2A: feocromocitoma e hiperplasia primária da paratiróide, e dois tumores associados ao MEN2B: feocromocitoma e neuroma mucoso. o gene associado ao síndrome MEN2 é a activação do gene RET, e para portadores definitivos, a tiróide precisa de ser removida antes dos 6 anos de idade, e o feocromocitoma e a função paratiróide tem de ser acompanhada. Para além deste MEN2, existe também a síndrome MEN1, que é principalmente uma condição em que os doentes têm uma maior probabilidade de desenvolver tumores paratiróides, tumores da hipófise e tumores de carcinoides.