Raltitrexed não recebeu atenção suficiente no estrangeiro devido a estudos estrangeiros anteriores que concluíram que estava associado a um número de mortes superior ao 5-FU e que a sua eficácia não era superior à do 5-FU. O estudo doméstico foi lançado em 2010 por Nanjing Zhengda Tianqing (Safeguard) e baseou-se num controlo paralelo positivo de medicamentos, multicêntrico, aleatorizado e cego, rigorosamente concebido. A indicação para raltitrexed é que pode ser utilizado sozinho para tratar pacientes com cancro colorrectal avançado que não são adequados para 5-Fu/ácido folínico de cálcio quando não podem receber quimioterapia combinada. É agora amplamente utilizado na China e está gradualmente a ganhar aceitação. De facto, não só a raltitrexed pode ser utilizada como quimioterapia isolada, como também mais estudiosos estão a utilizar raltitrexed em combinação com outros medicamentos. Existe uma literatura crescente que apoia que o raltitrexed pode ser mais seguro para os pacientes oncológicos chineses do que para os ocidentais. 1. raltitrexed é a melhor alternativa aos medicamentos fluorouracil para aqueles que experimentam cardiotoxicidade Clinicamente, os medicamentos fluorouracil (5-FU, capecitabina, cápsulas tegeo, etc.) podem causar cardiotoxicidade grave, e os medicamentos fluorouracil só poderiam ser abandonados no passado. 2012 A Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) publicou o ensaio ARCTIC, para pacientes que recebem medicamentos fluorouracil que experimentam cardiotoxicidade Em 2012, a Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) publicou o ensaio ARCTIC, no qual raltitrexed (um inibidor específico da timidilato sintase (TS)) foi utilizado como uma alternativa e um fármaco alternativo seguro para os pacientes com cardiotoxicidade por fluorouracil. A incidência de cardiotoxicidade associada à 5-FU/capecitabina foi relatada na literatura como variando entre 0,55% a 19% (média: 5,0%, mediana: 3,85%), enquanto que a cardiotoxicidade associada à raltitrexed não foi relatada. Contudo, foi recentemente relatado que pacientes com antecedentes de doença cardíaca ou cardiotoxicidade induzida por 5-FU/capecitabina, seguida de raltitrexed, podem experimentar cardiotoxicidade em 4,5% dos pacientes. 2. reacções adversas são mais frequentes mas facilmente geridas Grande estudo clínico doméstico III (Journal of Clinical Oncology 2012): “A randomised controlled multicentre fase III clinical trial of raltitrexed or fluorouracil/calcium folinic acid in combination with oxaliplatin for locally advanced or recurrent metastatic colorectal cancer”, neutropenia de grau 1 a 2 no grupo de ensaio A incidência de neutropenia de grau 1-2 (48,2% vs. 29,4%, P = 0,005) e de transaminases elevadas (49,1% vs. 35,3%, P = 0,041) foi significativamente maior no grupo experimental do que no grupo de controlo. A incidência de vómitos foi significativamente maior no grupo de controlo do que no grupo de ensaio (61,8% vs. 40,2%, P = 0,0002). Todas as reacções adversas foram facilmente geridas. De notar uma elevação das transaminases de 49,1%, que foi gerida sintomaticamente e não afectou o regime de quimioterapia, sugerindo que mesmo que a aplicação de raltitrexed tenha causado uma elevação de transaminases, não afectou o regime de quimioterapia. Na literatura doméstica, o raltitrexed é administrado na sua maioria a 3mg/m2 no dia 1 e repetido a cada 21 dias. Em combinação com a experiência do autor, recomenda-se que o raltitrexed seja reduzido para 2,5mg/m2 no dia 2, repetido a cada 21 dias, o que é clinicamente mais seguro. 4. malignidades extracolorretais A literatura tem relatado que o raltitrexed também pode ser utilizado para mesotelioma pleural maligno, cancro pancreático avançado, tumores avançados da cabeça e pescoço, cancro gástrico avançado, cancro cardíaco avançado, cancro esofágico avançado, cancro da mama avançado, cancro do pulmão não pequeno, tumores do tracto biliar e leucemia. Destes, o mesotelioma pleural maligno tem sido estudado com mais frequência. Descobriu-se que o raltitrexado também pode ser eficaz contra o glioma. 5) O raltitrexed pode ser combinado com medicamentos 5-fluorouracil? Foi relatado na literatura que o raltitrexed e o 5-FU/CF não só têm efeitos sinergéticos nas linhas celulares, mas também foram observados efeitos terapêuticos promissores em doentes clínicos. Os dois actuam através de mecanismos diferentes sem se sobreporem nos seus perfis de toxicidade. No trabalho clínico do autor, não foi observado qualquer aumento de toxicidade com a combinação de raltitrexed e siroda no tratamento do cancro rectal avançado. Sugere-se que a combinação possa ser experimentada. O estudo foi terminado cedo, pelo que o papel do raltitrexed no tratamento adjuvante do cancro colo-rectal não pôde ser concluído, e a dose de raltitrexed no estudo foi de 4 mg/LV. A dose de 4 mg/m2 neste estudo foi elevada, e recentemente foi sugerido 3 mg/m2 como não inferior ao regime de 5-FU/LV para esta última doença. As actuais directrizes da NCCN não recomendam um regime estático de 5-FU/CF para o tratamento adjuvante do cancro colorrectal. Não se pode concluir se o raltitrexed pode ser utilizado no tratamento adjuvante do cancro colo-rectal, e ainda é necessária mais investigação. 7.Raltitrexed pode ser combinado com medicamentos quimioterápicos Os medicamentos combinados incluem principalmente irinotecano, oxaliplatina e cisplatina, entre os quais raltitrexed, irinotecano e oxaliplatina podem ser usados em combinação. O raltitrexed também pode ser combinado com carboplatina, capecitabina, 5-FU, mitomicina-C, gemcitabina, docetaxel, epotilona, adriamicina, gefitinibe, etc. O autor utilizou raltitrexed em combinação com Endo em trabalhos clínicos e os resultados demonstraram segurança, com estudos relacionados em curso. Teoricamente, os agentes quimioterápicos que podem ser combinados com 5-FU também podem ser combinados com raltitrexed. Existem outras aplicações e desenvolvimentos de investigação para o raltitrexed que não são aqui detalhadas. O que é de interesse é que há muito espaço de investigação sobre os aspectos clínicos do raltitrexed.