É devido à descoberta de marcadores moleculares que o tratamento do cancro do pulmão entrou na era da individualização, e à medida que a investigação continua, cada vez mais pacientes irão usufruir dos frutos do tratamento individualizado, e o milagre da transformação do cancro do pulmão numa doença crónica está a tornar-se uma realidade. Progresso da investigação de marcadores moleculares para terapia orientada para o EGFR Entre as terapias orientadas para o cancro do pulmão, os inibidores de tirosina quinase receptores do factor de crescimento epidérmico (EGFR-TKI) são os mais amplamente utilizados. IPASS e outros estudos confirmaram a correlação entre a detecção da mutação EGFR e a terapia orientada, e o conceito de que a detecção da mutação EGFR deve ser realizada antes de se usar EGFR-TKI ganhou popularidade. as mutações genéticas incluem dois tipos principais: exon 19 supressão e exon 21 L858R mutação pontual. Qual é a relação entre a amplificação do número de cópias do gene EGFR e as mutações EGFR na previsão da eficácia do EGFR-TKI? Os dados apresentados no estudo IPASS no Lung Cancer Congress deste ano fornecem respostas a esta pergunta. Uma análise de subgrupos de pacientes com mutações EGFR mostrou que os pacientes com exon 19 deleções de EGFR tinham uma ligeira vantagem nos resultados em relação aos pacientes com mutações exon 21 pontos de EGFR, com os primeiros também a superarem os segundos em termos de melhoria dos sintomas. A análise post hoc mostrou que a amplificação do número de cópias do gene EGFR era preditiva da eficácia do EGFR-TKI porque o grupo incluía um grande número de pacientes com mutações EGFR. A detecção de mutações EGFR deve ser o foco principal na previsão da eficácia do EGFR-TKI no futuro. O gene KRAS é um preditor negativo da terapia orientada para EGFR, no entanto nem os estudos FLEX nem SATURN o confirmaram como preditor de eficácia, contradizendo relatórios anteriores. Um relatório do congresso deste ano é uma referência importante para explicar esta questão. Junichi dos EUA relatou a relação entre as mutações KRAS, a amplificação do número de cópias e a actividade biológica e eficácia clínica do KRAS. Ao examinar a mutação KRAS, a amplificação do número de cópias e a actividade KRAS em 83 linhas celulares e 333 casos de adenocarcinoma pulmonar, verificou-se que 15% dos doentes tinham apenas mutação KRAS, 5% tinham amplificação tanto da mutação como do número de cópias, 5% tinham apenas amplificação do número de cópias, e os restantes 75% não tinham amplificação nem da mutação nem do número de cópias. A actividade proteica KRAS foi significativamente aumentada em pacientes com mutações ou amplificações de genes, com o maior número de amplificações de genes, e a mais forte actividade proteica KRAS foi encontrada em pacientes com mutações acompanhadas por amplificações de genes. Os pacientes com mutações acompanhadas de amplificação de genes tinham o pior prognóstico clínico. Este estudo sugere que também existe heterogeneidade em doentes com mutações KRAS e que esta heterogeneidade pode ter um impacto na eficácia da EGFR-TKI. Como simplificar a detecção da mutação EGFR é uma questão proeminente actualmente enfrentada. O Professor Hirsch apresentou no congresso a aplicação de anticorpos específicos contra as mutações EGFR exon 19 ou 21 para a detecção de mutações genéticas em doentes com cancro do pulmão. A especificidade foi de 99% e a sensibilidade de 92%, conforme verificado pela detecção imuno-histoquímica da expressão da proteína EGFR mutante em 340 tecidos de cancro do pulmão e depois pela sequenciação de genes. Este resultado é alarmante, mas tem ainda de ser validado numa população multicêntrica e em grande escala. A eficácia do medicamento depende das alterações no genoma do tumor, por um lado, e das diferenças genotípicas no próprio corpo humano, por outro. A este respeito, o Guangdong Lung Cancer Institute identificou novos marcadores moleculares para prever a eficácia do EGFR-TKI, que é principalmente metabolizado no fígado pelo citocromo P450 (CYP) em humanos. o polimorfismo genético do locus foi fortemente associado à eficácia, que foi significativamente melhor no tipo puro M1/M1 do que em M1/M2 e M2/M2 (P=0,0029). Este resultado é a conclusão de um estudo retrospectivo e necessita de maior validação por estudos prospectivos. Progresso dos marcadores moleculares para quimioterapia individualizada Devido ao rápido desenvolvimento da farmacogenómica, foram descobertos marcadores moleculares para medicamentos quimioterápicos tradicionais e os ensaios clínicos guiados por eles continuam a dar resultados surpreendentes, conduzindo a quimioterapia tradicional para a era da quimioterapia individualizada. Na sua apresentação no primeiro dia, o Prof. Scagliotti resumiu os 8 marcadores moleculares mais utilizados para a quimioterapia no cancro do pulmão (ver quadro). Devido ao uso generalizado da pemetrexagem na primeira linha, segunda linha e terapia de manutenção, os estudos clínicos que utilizam a timidilato sintase (TS) como marcador molecular estão a aumentar. na apresentação da sessão seguinte, o Prof. Scagliotti salientou que é a expressão do mRNA da TS, mas não a detecção imunohistoquímica da proteína, que está fortemente associada à eficácia, e está a liderar um estudo multicêntrico randomizado clínico controlado fase III (ITACA) para analisar o papel orientador da ERCC1, RRM1 e TS na quimioterapia.