Este artigo detalha a terapia molecular orientada para o cancro do pulmão avançado de células não pequenas em termos de testes genéticos do condutor, EGFR-TKI, ALK e inibidores dos genes de fusão ROS-1, e inibidores de angiogénese, concluindo em última análise que
(a) Para pacientes com NSCLC avançado não-químico com pontuação de estado funcional de 0 a 1, na ausência de hemoptise significativa e invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos, recomenda-se a combinação de bevacizumab em cima da quimioterapia de primeira linha (carboplatina/paclitaxel ou cisplatina/gemcitabina) (bevacizumab não tem indicação de cancro do pulmão na China neste momento, mas espera-se que seja aprovada pelo CFDA em breve).
Para pacientes com NSCLC avançado, pode ser utilizado vincristina/cis-molibdénio em combinação com inibidor vascular endotelial humano recombinante.
O cancro do pulmão é um dos tumores malignos mais comuns no mundo, e a taxa de mortalidade é a mais elevada entre os cancros, entre os quais o cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) é responsável por mais de 85% dos cancros do pulmão, e a maioria deles já se encontra em fases avançadas quando diagnosticados.
Nos últimos anos, embora o estado da quimioterapia no tratamento do NSCLC não tenha sido fundamentalmente abalado, a sua eficácia atingiu um patamar, e a toxicidade e os efeitos adversos limitaram a sua aplicação clínica. A terapia orientada tornou-se um dos tratamentos mais populares e promissores devido à sua eficácia fiável e toxicidade ligeira e efeitos adversos.
O Lung Cancer Group da Associação Médica Chinesa de Doenças Respiratórias e a China Lung Cancer Cancer Prevention and Control Alliance organizaram peritos relevantes para discutir questões relacionadas com a terapia molecular orientada para NSCLC avançado, e formaram um consenso de peritos em terapia molecular orientada para NSCLC avançado adequado para as condições nacionais da China.
1. Testes aos genes condutores
1.1. Mutação do gene epidermalgermalgrowthfactorreceptor (EGFR)
Os resultados de numerosos estudos mostraram que o estado da mutação EGFR é o preditor mais importante da eficácia dos inibidores da tirosina cinase EGFR (EGFR-TKI) no tratamento de NSCLC avançados. As mutações ocorrem normalmente nos exons 18-21, sendo as mutações pontuais exon 19 e exon 21 L858R as mutações mais comuns sensíveis à terapia EGFR-TKI (mutações sensíveis à EGFR).
Os resultados de vários estudos confirmaram que a taxa total de mutação EGFR é de cerca de 30% em doentes chineses não selectivos NSCLC, a taxa de mutação é de cerca de 50% em doentes com adenocarcinoma, e pode atingir os 60%-70% em doentes não fumadores com adenocarcinoma, enquanto os doentes com carcinoma escamoso ainda têm cerca de 10% de taxa de mutação sensível à EGFR [1-2], pelo que é necessário sensibilizar os clínicos para a realização rotineira de testes de mutação EGFR.
Amostras de ressecção cirúrgica de sítios tumorais, amostras de biopsia de tecidos e amostras de citologia podem ser todas utilizadas para a detecção da mutação do gene EGFR. Independentemente da amostra utilizada, deve assegurar-se que a amostra contém pelo menos 200-400 células tumorais. O método de amostra de sangue para detecção de mutação EGFR é ainda imaturo e menos sensível do que a amostra de tecido, pelo que se recomenda não ser utilizado como um teste de rotina por enquanto. As amostras de teste precisam de ser controladas de qualidade por patologistas experientes [2].
Existem muitos métodos para a detecção de mutações EGFR, incluindo a sequenciação directa, métodos baseados na reacção quantitativa em cadeia da polimerase fluorescente em tempo real (PCR), tais como o Scorpionamplificationrefractorymutationsystem (ScorpionARMS), análise do comprimento do fragmento e desnaturalização de técnicas de cromatografia líquida de alto desempenho, cada uma com as suas próprias vantagens e desvantagens, e não há consenso sobre qual o método mais vantajoso.
O método de sequenciamento directo de ADN é amplamente utilizado e pode detectar mutações conhecidas e mutações desconhecidas, mas requer um elevado conteúdo de células tumorais na amostra, exigindo geralmente que a proporção de células tumorais na amostra seja superior a 50%, pelo menos não inferior a 30%. Os métodos baseados na PCR quantitativa de fluorescência em tempo real (por exemplo, método ARMS) são mais sensíveis que os métodos de sequenciação directa e podem detectar 1,0%~0,1% de genes mutantes na amostra, o que é mais adequado para a detecção de pequenas amostras com baixo teor de células tumorais.
O método ARMS é simples de operar e é um dos métodos mais comummente utilizados na prática clínica, mas só pode detectar mutações conhecidas, e as amostras precisam de ser pré-tratadas, o que torna o teste mais caro.
1.2 Gene de fusão do linfoma quinase mesenquimatoso (ALK)
Os genes de fusão ALK são genes condutores recentemente identificados no NSCLC, dos quais a fusão do gene associado ao microtubo equinoderm da classe 4 (EML4) com o gene ALK (EML4-ALK) é o tipo mais comum. Os genes de fusão ALK encontram-se principalmente em doentes não fumadores ou adenocarcinoma oligometastático do pulmão e normalmente não estão presentes no mesmo doente simultaneamente com mutações do gene EGFR.
A incidência de genes de fusão ALK em pacientes com NSCLC é de cerca de 5%, enquanto que em pacientes com NSCLC sem mutações em EGFR, KRAS, HER2 ou TP53, a taxa positiva de genes de fusão ALK atinge 25%; a taxa positiva de genes de fusão ALK nos nossos pacientes com adenocarcinoma com EGFR e KRAS do tipo selvagem é de 30%-42% [4]. Actualmente, os métodos comuns para a detecção de genes de fusão ALK são a hibridação in situ fluorescente (FISH), técnicas baseadas na amplificação por PCR e métodos imunohistoquímicos (IHC).
O FISH continua a ser o método padrão de referência para determinar os genes de fusão ALK, mas é dispendioso, requer especificações operacionais elevadas, e ainda não é adequado para o rastreio de pacientes ALK-positivos. A PCR quantitativa de fluorescência em tempo real é fácil de operar e altamente sensível, mas requer kits e instrumentos específicos. Já existem kits comerciais para PCR quantitativa de fluorescência em tempo real que foram aprovados pela Food and Drug Administration (CFDA) na China para testes clínicos.
O IHC é fácil de executar, barato, e tem um método de operação maduro. A especificidade e a sensibilidade dos anticorpos D5F3 (sinalética celular) e 5A4 (Abeam) com alta afinidade atingiram 100% e 95%~99% respectivamente. Com reprodutibilidade de 99,7%, foi aprovado pelo CFDA para o diagnóstico de pacientes com NSCLC positivo ALK.
Os testes laboratoriais devem basear-se no tipo de amostra de tecido e nas condições laboratoriais para seleccionar a técnica de teste apropriada, e o controlo de qualidade da amostra deve ser da responsabilidade de um patologista experiente, e quando se suspeita da fiabilidade de uma técnica, outra técnica pode ser utilizada para a verificar [4].
1.3. O gene de fusão ROS-1
R0S1, outra forma de fusão do gene receptor da tirosina quinase, é um gene condutor recentemente identificado no NSCLC, com CD74-ROS-1 como o seu tipo comum, com uma incidência de cerca de 1% em doentes com NSCLC [5], mais elevada em doentes jovens, não fumadores ou com adenocarcinoma pulmonar pouco fumador, e muitas vezes sem sobreposição com outros genes condutores.
As características clínicas dos genes de fusão ROS-1 e dos genes de fusão ALK são muito semelhantes, sugerindo que estes dois subtipos mutantes podem partilhar um mecanismo patogénico comum. Existem vários métodos utilizados para detectar o gene de fusão ROS-1, mas o ensaio mais utilizado actualmente é o método FISH [5].
Conclusão.
Os espécimes devem ser obtidos para testes de mutação do gene EGFR tanto quanto possível antes do tratamento de doentes com NSCLC.
Os espécimes de teste EGFR devem ser controlados com qualidade por patologistas, e devem ser seleccionados métodos de teste apropriados para o teste, recomendando-se uma elevada sensibilidade, como o método ARMS.
Os testes ALK e ROS-1 do gene de fusão são recomendados para doentes sem mutações do gene EGFR.
Recomenda-se que a mutação dos genes EGFR, ALK e ROS-1 de fusão sejam realizados simultaneamente em unidades que tenham as condições.
2. EGFR-TKI
2.1. Tratamento de primeira linha
O estudo IPASS relatado em 2009 foi um grande estudo clínico internacional multicêntrico controlado fase III [6] com o ponto final primário de sobrevivência sem progressão (PFS). Os resultados mostraram que para pacientes com NSCLC com mutações sensíveis ao gene EGFR, o PFS foi significativamente melhor com gefitinibe de primeira linha do que com carmolibdénio de primeira linha combinado com vincristina, com PFS de 9,8 e 6,4 meses nos dois grupos, respectivamente, e a taxa de remissão objectiva (ORR) também foi significativamente superior no grupo gefitinibe, com boa tolerabilidade e melhoria significativa na qualidade de vida.
No entanto, não houve diferença na sobrevivência global entre os dois grupos, o que pode estar relacionado com a maior proporção de pacientes que recebem terapia cruzada subsequente ou outros tratamentos eficazes. Este é um estudo marcante de terapia orientada, abrindo a porta para um tratamento verdadeiramente individualizado do cancro do pulmão.
O estudo WJTOG3405, um ensaio clínico aberto, multicêntrico, randomizado e controlado fase III comparando a eficácia da aplicação de primeira linha de gefitinib ou cisplatina/doxorubicina em 177 pacientes com mutações avançadas NSCLC com EGFR sensíveis ao gene, mostrou que o PFS dos dois grupos era de 9,2 e 6,3 meses, respectivamente, e o grupo gefitinib era significativamente melhor do que o grupo cisplatina/doxorubicina [7].
O estudo NEJ002 comparou a eficácia da aplicação de primeira linha de gefitinib ou carboplatina/paclitaxel em 230 pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao gene EGFR e mostrou que o PFS era significativamente melhor no grupo gefitinib do que no grupo carboplatina/paclitaxel (10,8 e 5,4 meses) [8].
OPTIMAL, um estudo clínico randomizado, fase DI iniciado pelo Grupo Chinês de Investigação em Oncologia Torácica (CTONG), comparou a eficácia da recepção de primeira linha de erlotinibe com gemcitabina/carboplatina em 165 pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao gene EGFR. Os resultados mostraram PFS de 13,1 e 4,6 meses nos dois grupos, respectivamente, com o grupo erlotinibe significativamente melhor que o grupo gemcitabina/carboplatina em 0,16, e qualidade de vida significativamente melhor no grupo erlotinibe que no grupo quimioterápico, enquanto não houve diferença na sobrevivência global entre os dois grupos [9].
Contudo, a análise dos subgrupos mostrou uma sobrevivência curta de 11,7 meses (21 pacientes) para pacientes que receberam apenas quimioterapia, uma mediana de sobrevivência global de 20,6 meses (33 pacientes) para pacientes que receberam apenas EGFR-TKI, e uma mediana de sobrevivência global de até 30,4 meses (94 pacientes) para pacientes que receberam quimioterapia após tratamento com EGFR-TKI, sugerindo que a EGFR-TKI para mutações sensíveis aos genes EGFR deu uma contribuição importante para a melhoria da sobrevivência em pacientes com genes EGFR [10].
O estudo EURTAC, que é equivalente ao estudo OPTIMAL na população caucasiana, comparou a eficácia do erlotinibe de primeira linha com a quimioterapia em doentes com mutações sensíveis aos genes EGFR. 174 pacientes foram randomizados para tratamento com erlotinibe ou quimioterapia, e o ponto final do estudo primário foi PFS, que mostrou que PFS nos dois grupos foi de 9,7 e 5,2 meses, respectivamente, com o grupo erlotinibe a ter um desempenho significativamente superior ao do grupo quimioterápico [1].
Recentemente, os resultados de um estudo clínico aleatório fase III (FASTACT-II) sugeriu que em pacientes com NSCLC avançado não selectivo, o PFS foi de 7,6 e 6,0 meses e a sobrevivência global foi de 18,3 e 15,2 meses na quimioterapia de dois agentes combinada com tratamento de primeira linha com erlotinibe intercalado seguido de terapia de manutenção de erlotinibe versus o grupo de controlo (quimioterapia de dois agentes mais placebo), respectivamente.
Uma análise de subgrupo do estado de mutação do gene EGFR mostrou que apenas os pacientes com mutações sensíveis ao gene EGFR beneficiaram, enquanto que os pacientes do tipo selvagem EGFR não beneficiaram desta modalidade de tratamento [12].
Os resultados de um estudo clínico internacional multicêntrico randomizado e controlado de fase III, LUX-LUNG3, mostrou que para os pacientes com mutações avançadas sensíveis ao gene EGFR no adenocarcinoma pulmonar, o PFS após tratamento de primeira linha com o inibidor irreversível da família ErbB afatinibe foi significativamente melhor que o cis-molibdénio/pemetrex, com PFS de 11,1 e 6,9 meses nos dois grupos, respectivamente, e 0RR foi também significativamente melhorado no grupo afatinibe, com 56% e 23%, respectivamente [13].
Os resultados de outro estudo clínico aleatório controlado fase III LUX-LUNG6 numa população asiática mostraram que para pacientes com adenocarcinoma pulmonar com mutação EGFR avançada, o tratamento primário de primeira linha com PFS afatinibe foi significativamente melhor que gemcitabina/cisplatina, com 11,0 e 5,6 meses nos dois grupos, respectivamente, e ORR também beneficiou significativamente, com 66,9% e 23,0% nos dois grupos, respectivamente [14].
Os efeitos adversos da EGFR-TKI foram ligeiros, sendo as reacções adversas mais comuns as reacções cutâneas (erupção cutânea, prurido, pele seca e acne) e diarreia.
A incidência de reacções adversas EGFR-TKI de primeira geração é superior a 50%, mas são geralmente leves, e a incidência de reacções adversas de grau 3 ou superior é de cerca de 2% a 10%. Uma reacção adversa menos comum e grave é a pneumonia intersticial, cuja incidência é de cerca de 1% e deve merecer especial atenção, porque a pneumonia intersticial pode levar à morte do paciente se não for tratada de forma adequada ou activa; a segunda geração de EGFR-TKI (afatinibe) tem uma incidência de reacções adversas maior e mais grave do que a primeira geração de EGFR-TKI.
Conclusão.
A EGFR-TKI de primeira linha é recomendada para pacientes com NSCLC avançada com mutações sensíveis ao género EGFR (muitos países aprovaram o gefitinib e o erlotinib como agentes terapêuticos de primeira linha, mas apenas o gefitinib é aprovado na China, e o afatinib foi aprovado como agente terapêutico de primeira linha nos Estados Unidos e Taiwan).
Para pacientes com NSCLC avançado com mutações sensíveis ao género EGFR, pode ser considerada quimioterapia de primeira linha combinada com interpolação do erlotinibe durante 6 ciclos, seguida de terapia de manutenção com erlotinibe.
2.2 Terapia de manutenção
O estudo INFORM realizado na China comparou a eficácia do gefitinib com placebo para terapia de manutenção no NSCLC avançado. Os resultados mostraram que o PFS foi significativamente prolongado no grupo gefitinib em comparação com o grupo placebo, com 4,8 e 2,6 meses nos dois grupos, respectivamente, com um prolongamento mais significativo no subgrupo de mutação sensível ao gene EGFR tratado com gefitinib, com PFS de 16,6 e 2,8 meses nos dois grupos, respectivamente (HR=0,17), indicando que os pacientes com NSCLC avançado, especialmente aqueles com mutações sensíveis ao gene EGFR, podem beneficiar da terapia de manutenção do gefitinib [5].
Num outro ensaio de fase III (WJTOG0203), 604 pacientes com NSCLC de fase IIIb ou IV foram randomizados para 2 grupos, um recebendo 3 ciclos de quimioterapia de primeira linha padrão seguida de tratamento de manutenção com gefitinib e o outro recebendo 6 ciclos de quimioterapia de regime contendo platina. O PFS foi 4,3 meses apenas no grupo de quimioterapia e 4,6 meses no grupo de quimioterapia seguido de tratamento de manutenção com gefitinibe.
Embora a diferença na sobrevivência global entre os dois grupos não fosse estatisticamente significativa, no subgrupo de adenocarcinoma, a sobrevivência global foi de 14,3 meses no grupo de quimioterapia isolada em comparação com uma sobrevivência global significativamente melhor de 15,4 meses no grupo de tratamento de manutenção de gefitinibe [16].
Os resultados de uma meta-análise do erlotinibe para terapia de manutenção (incluída nos estudos SATURN, ATLAS e IFCT-GFPC0502) mostraram que o erlotinib prolongou o PFS e a sobrevivência global em doentes com NSCLC avançado com controlo da doença após quimioterapia de primeira linha.
Todos os subgrupos de pacientes beneficiaram da terapia de manutenção de erlotinibe, mas o maior benefício foi observado em pacientes do sexo feminino, não fumadores e não equamosos, o que pode estar relacionado com a maior taxa de mutações de EGFR nestas populações [17]. Os resultados da análise dos subgrupos do estudo SATURN constataram que os pacientes com mutações sensíveis ao género EGFR tinham PFS significativamente mais longas com terapia de manutenção de erlotinibe em comparação com o grupo placebo [18-19].
CONCLUSÃO: A terapia de manutenção com Gefitinib ou erlotinib pode ser considerada para pacientes com NSCLC avançado que tenham alcançado o controlo da doença (PR/CR/SD) com quimioterapia de primeira linha.
2.3. Tratamento de segunda linha e de seguimento
Os resultados de uma meta-análise incluindo quatro estudos clínicos fase II/III mostraram que para pacientes asiáticos não seleccionados com NSCLC avançado recaído, o tratamento com gefitinibe reduziu o risco de progressão em 19% e aumentou a taxa de remissão objectiva em 117% em comparação com o docetaxel [20]. A análise do subgrupo chinês do estudo INTEREST mostrou que as taxas de remissão objectiva de gefitinib e docetaxel foram de 21,9% e 9,1%, com uma PFS mediana de 5,4 e 3,9 meses no subgrupo do adenocarcinoma [21].
Os resultados do estudo coreano fase III KCSG-LU-801 mostraram taxas de remissão objectiva de 58,8% e 22,4%, com uma mediana de PFS de 9,0 e 3,0 meses para o gefitinibe de segunda linha versus pemetrex, respectivamente, em doentes asiáticos não fumadores com adenocarcinoma avançado [22]. mostraram que em pacientes não seleccionados com MSCLC avançado recaído, os grupos erlotinibe e placebo tiveram uma sobrevida global de 6,7 e 4,7 meses, respectivamente, com uma diferença estatisticamente significativa [23].
Dois estudos realizados por TITAN e HORG comparando a eficácia do erlotinibe com docetaxel e pemetrexed mostraram que o erlotinibe era comparável ao docetaxel ou pemetrexed monoterapia de segunda linha padrão, mas era melhor tolerado [24-25].
No estudo ICOGEN de não-inferioridade fase III comparando a eficácia do erlotinibe com o gefitinibe realizado na China [26], o PFS de pacientes NSCLC avançados não seleccionados com erlotinibe versus gefitinibe foi de 4,6 e 3,4 meses, respectivamente, indicando que a eficácia do erlotinibe em pacientes NSCLC avançados não seleccionados com recidiva não era inferior à do gefitinibe.
Os resultados do estudo comparando a eficácia do gefitinibe com o erlotinibe [27-28] e o estudo comparando a eficácia do gefitinibe com o erlotinibe [26] sugerem que a eficácia dos três EGFR-TKIs como terapia de segunda linha em doentes com NSCLC avançado é semelhante.
Os resultados do estudo clínico internacional multicêntrico TAILOR fase III mostraram que o PFS e a sobrevivência global foram significativamente mais curtos com erlotinibe do que o docetaxel de segunda linha em doentes com NSCLC avançado do tipo EGFR- tipo selvagem [29]. O PFS foi de 2,9 e 2,4 meses para docetaxel e erlotinibe, respectivamente, e as taxas de sobrevivência sem progressão de 6 meses foram de 27,3% e 16,5%, respectivamente.
Da mesma forma, os resultados do estudo DELTA confirmaram que o PFS e o ORR do erlotinib de segunda linha em pacientes com EGFR tipo NSCLC avançado do tipo selvagem eram piores do que os do docetaxel, com PFS de 1,3 e 2,9 meses e ORR de 5,6% e 20,0% para ambos, respectivamente [30].
Os resultados do estudo CTONG0806 mostraram que o tratamento de segunda linha com pemetrexed ou gefitinib em pacientes NSCLC avançados com carcinoma não-químico de tipo selvagem EGFR resultou em PFS de 4,8 e 1,6 meses e taxa de controlo de doenças (DCR) de 61,3% e 32,0%, respectivamente [31].
Os resultados dos três estudos acima mencionados sugerem que a quimioterapia deve ser preferida como tratamento de segunda linha para pacientes com NSCLC de tipo selvagem EGFR.
Conclusão.
Os EGFR-TKIs (gefitinib, erlotinib ou erlotinib) podem ser utilizados como tratamento de segunda ou terceira linha para pacientes com NSCLC avançado, enquanto que os EGFR-TKIs são recomendados em preferência para pacientes com mutações sensíveis ao género EGFR.
Os pacientes com EGFR tipo selvagem não são recomendados para tratamento de segunda linha com EGFR-TKI em vez de EGFR-TKI.
2.4. Tratamento de doentes idosos e com baixa pontuação de estado funcional
Os doentes idosos (com mais de 70 anos de idade) com cancro do pulmão têm frequentemente dificuldade em receber quimioterapia com duas drogas contendo platina, devido ao mau funcionamento dos órgãos e às comorbilidades, enquanto que a EGFR-TKI pode ser considerada para utilização em primeira linha porque é bem tolerada.
Numa análise que combina três estudos NEJ (001, 002, 003), os resultados do gefitinibe de primeira linha versus quimioterapia para pacientes idosos com NSCLC avançado com mutações EGFR sensíveis ao género mostraram diferenças significativas no ORR de 73,2% e 26,5% e PFS de 14,3 e 5,7 meses [32], com o NEJ002 a mostrar que os pacientes idosos versus os pacientes jovens e de meia-idade não houve diferença na toxicidade e qualidade de vida para o tratamento com gefitinibe de primeira linha.
Os resultados deste estudo sugerem uma melhor eficácia do gefitinibe de primeira linha em doentes idosos com mutações sensíveis ao EGFR, cuja toxicidade é tolerável. Os resultados de outro estudo clínico randomizado fase III (TOPICAL) de erlotinibe versus placebo em doentes com NSCLC avançado que eram intolerantes à quimioterapia de primeira linha mostraram uma redução de 17% no risco de progressão da doença com erlotinibe em comparação com o placebo [33].
Uma análise conjunta da eficácia do gefitinibe ou erlotinibe versus quimioterapia de agente único em doentes idosos ou com escores de estado funcional fracos, reunindo 5 estudos com 330 doentes no grupo EGFR-TKI e 10 estudos com 1095 doentes no grupo de quimioterapia de agente único, mostrou um 0RR de 18% e um DCR de 50% no grupo EGFR-TKI, em comparação com um ORR de 12% no grupo de quimioterapia de agente único e DCR de 36% [34].
Os resultados do estudo WJTOG0402 mostraram um ORR de 20% e um DCR de 47%, uma PFS mediana de 2,7 meses, e uma sobrevida global mediana de 11,9 meses para gefitinibe de primeira linha em doentes idosos com adenocarcinoma. A reacção tóxica mais comum era a erupção cutânea; outras incluíam diarreia, perda de apetite, disfunção hepática, e anemia, mas todas eram leves e fáceis de controlar.
O ORR em doentes não fumadores foi de 43%, o DCR foi de 57%, o PFS mediano foi de 7,1 meses, e a mediana de sobrevivência global foi de 13 meses, sugerindo uma melhor eficácia e boa tolerabilidade do uso de gefitinibe na primeira linha em doentes idosos ou doentes com escores de mau estado funcional na população dominante [35].
Conclusão.
O tratamento com um EGFR-TKI (gefitinib ou erlotinibe) é recomendado para pacientes idosos com mutações sensíveis ao EGFR.
Para pacientes idosos ou NSCLC que não toleram quimioterapia e cujo estado de mutação EGFR é desconhecido, o tratamento com EGFR-TKI (gefitinib ou erlotinib) pode ser experimentado devido à elevada taxa de mutação do gene EGFR em pacientes chineses e à ausência de outras modalidades de tratamento eficazes, e a eficácia e toxicidade e os efeitos adversos devem ser observados de perto.
2.5. Tratamento após resistência EGFR-TKI
Os doentes com NSCLC com mutações sensíveis ao género EGFR tratadas com EGFR-TKI na primeira linha experimentam geralmente a progressão da doença após 9? 10 meses, sugerindo o desenvolvimento de resistência secundária à EGFR-TKI [6-11]. Um estudo retrospectivo incluiu 227 pacientes com resistência secundária aos medicamentos e explorou os padrões de tratamento após a progressão da doença na terapia com EGFR-TKI.
Os pacientes foram classificados de acordo com o tempo de controlo da doença, evolução da carga tumoral e sintomas clínicos6 como rapidamente progressivo (≥3 meses de controlo da doença, aumento rápido da carga tumoral em comparação com avaliações anteriores, e pontuação dos sintomas de 2), lentamente progressivo (≥6 meses de controlo da doença, ligeiro aumento da carga tumoral em comparação com avaliações anteriores, e pontuação dos sintomas ≥1) e localmente progressivo (≥3 meses de controlo da doença, progressão extracraniana isolada ou progressão intracraniana com pontuação dos sintomas ≤1), os resultados mostraram PFS mediana de 9. 3, 12,9 e 9,2 meses e mediana dos tempos de sobrevivência de 17,1, 39,4 e 23,1 meses para as três modalidades, respectivamente.
Os tempos de sobrevivência dos pacientes que progrediram rapidamente tratados com TKI contínuo foram mais curtos do que aqueles que passaram para a quimioterapia, pelo que se recomenda que os pacientes que progrediram rapidamente interrompam a EGFR-TKI e passem para a quimioterapia. A mediana de sobrevivência global para pacientes com progressão lenta que continuaram com a TKI e aqueles que mudaram para a quimioterapia foi de 39,4 e 17,8 meses, respectivamente = 0,02), pelo que se recomendou a continuação da terapia TKI.
Os doentes com progressão local tiveram uma sobrevivência global semelhante com continuação da TKI ou quimioterapia, mas considerando a qualidade de vida dos doentes e as limitações das lesões localmente progressivas, recomenda-se a continuação da TKI mais o tratamento local [36].
Um estudo retrospectivo incluiu 78 pacientes com resistência adquirida à EGFR-TKI (70 com mutações de sensibilidade ao gene EGFR), 34 tratados com quimioterapia em combinação com erlotinibe e 44 com quimioterapia apenas. Os resultados mostraram que o ORR no grupo tratado com erlotinibe e no grupo tratado apenas com quimioterapia foi de 41% e 18%, respectivamente, com PFS de 4,4 e 4,2 meses, respectivamente [37].
A edição de 2013 das directrizes da National Comprehensive Cancer Network recomenda a continuação da EGFR-TKI em pacientes com mutações sensíveis à EGFR após a progressão da primeira linha com a EGFR-TKI se o paciente for assintomático, e a mudança para a quimioterapia em combinação com a EGFR-TKI para pacientes sintomáticos.
Há menos evidências médicas de alto nível sobre o tratamento após resistência à EGFR-TKI, mas há uma série de estudos relevantes em curso, tais como o estudo IMPRESS de TKI combinado com quimioterapia versus quimioterapia apenas após resistência à EGFR-TKI para a modalidade de tratamento e o estudo ASPIRATION de uso continuado de TKI após resistência, o estudo de TKI combinado com outros fármacos e o estudo de estudos de novos fármacos resistentes à EGFR-TKI, etc. Esperamos que os resultados destes estudos forneçam mais provas médicas baseadas em provas.
Conclusão.
Para pacientes com progressão lenta, recomenda-se a continuação da terapia original EGFR-TKI ou EGFR-TKI em combinação com quimioterapia.
Para pacientes com progressão rápida, recomenda-se a descontinuação da EGFR-TKI e a passagem à quimioterapia.
Em doentes com progressão local e lesões originais bem controladas, recomenda-se a continuação da terapia EGFR-TKI e a sua combinação com a terapia local.
3.ALK e inibidores do gene de fusão ROS-1
Os resultados de dois ensaios clínicos multicêntricos mostraram que o inibidor ALK crizotinibe teve um efeito terapêutico significativo em pacientes com EML4-ALK fusion gene-positive advanced NSCLC. no estudo A8081001, os pacientes do grupo crizotinibe tinham um ORR de 60,8%, uma duração média de remissão de 49,1 semanas, e um PFS mediano de 9,7 meses [38].
No estudo A8081005, o ORR dos pacientes com ALK-positivo avançado NSCLC tratados com crizotinibe na segunda linha era de 50%, com uma duração mediana de remissão de 41,9 semanas. Os efeitos adversos comuns (incidência ≥25%) incluíram deficiência visual, náuseas, diarreia, edema, e obstipação [39].
O estudo clínico Fase III A8081007 comparou a eficácia e segurança do crizotinibe com o pemetrexed ou docetaxel em pacientes ALK-positivos NSCLC avançados que tinham recebido quimioterapia prévia. 347 pacientes ALK-positivos tratados com quimioterapia contendo platina antes da inscrição foram randomizados para receberem crizotinibe ou quimioterapia, com o ponto final do estudo primário de PFS.
Os resultados mostraram FPS de 7,7 e 3,0 meses e ORR de 65% e 20% nos grupos crizotinibe e quimioterapia, respectivamente [40]. crizotinibe foi aprovado pelo CFDA em Janeiro de 2013 para o tratamento de pacientes chineses com ALK-positivo localmente avançado ou NSCLC metastástico.
A eficácia preliminar do crizotinibe no tratamento de pacientes com NSCLC positivo ROS-1 foi relatada na reunião anual da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) em 2012. Um total de 13 pacientes do grupo humano tinha um ORR bem tolerado de 54% e um DCR de 8 semanas de 85%.
A eficácia do crizotinibe no tratamento de pacientes com ROS-1-positivo NSCLC avançado foi também relatada na Reunião Anual da ASCO de 2013. Os 25 pacientes avaliados tinham uma ROR de 56% e RDR de 76% e 60% com 8 e 16 semanas, respectivamente, com um PFS mediano ainda por alcançar. Este estudo reconfirmou a eficácia do crizotinibe no tratamento do NSCLC avançado ROS-1-positivo [42].
CONCLUSÃO: O tratamento com crizotinibe é recomendado para pacientes com NSCLC avançado positivo para os genes de fusão ALK e ROS-1.
4. Inibidores da angiogénese
Os resultados de dois estudos aleatórios fase III confirmaram a eficácia do inibidor de angiogénese bevacizumab em combinação com a quimioterapia quando aplicado em primeira linha em NSCLC não-químico [43-44], e o grupo experimental continuou a manter o tratamento com bevacizumab após o fim da quimioterapia até à progressão da doença ou ao desenvolvimento de toxicidade intolerável dos fármacos.
No estudo E4599, um regime de carboplatina/paclitaxel combinado com bevacizumab a 15 mg/kg cada 3 semanas melhorou significativamente a sobrevivência global, PFS, e ORR em doentes com sobrevivência global de 12,3 e 10,3 meses, PFS de 6,2 e 4,5 meses, e ORR de 35% e 15%, respectivamente [43].
Os resultados do estudo AVAIL confirmaram que o bevacizumab combinado com o regime cisplatina/gemcitabina a 7,5 ou 15 mg/kg a cada 3 semanas melhorou significativamente a PFS e ORR em doentes sem prolongamento significativo da sobrevivência global em comparação com placebo combinado com cisplatina/gemcitabina [44]. Os efeitos adversos comuns de bevacizumab incluem hipertensão, proteinúria e hemorragia, mas a incidência de hipertensão de grau 3 é inferior a 4%, a hipertensão de grau 4 é inferior a 0,5%, a proteinúria de grau 4 é inferior a 0,5%, e a incidência de hemorragia é inferior a 2%.
Bevacizumab não é recomendado para as seguintes condições.
Cancro do pulmão de tipo escamoso ou misto com cancro do pulmão predominantemente escamoso.
Invasão tumoral de grandes vasos sanguíneos.
História de hemoptise (1 hemoptise > 2,5 ml).
Doenças cardiovasculares incontroláveis, tais como hipertensão primária.
Os resultados de um estudo clínico aleatório fase III na China confirmou que o inibidor vascular endotelial humano recombinante combinado com vincristina/cisplatina melhorou significativamente a ROR em comparação com placebo combinado com vincristina/cisplatina em pacientes com NSCLC avançado, 35,4% e 19,5%, respectivamente, e o tempo de progressão tumoral, 6,3 e 3,6 meses, respectivamente, e não houve diferença estatística na incidência de eventos adversos entre os dois grupos [45].
Conclusão.
Para pacientes com NSCLC avançado não-químico com uma pontuação de estado funcional de 0 a 1, na ausência de hemoptise significativa e invasão tumoral de grandes vasos, recomenda-se a combinação de bevacizumab com quimioterapia de primeira linha (carboplatina/paclitaxel ou cisplatina/gemcitabina) (bevacizumab não tem indicação de cancro do pulmão na China neste momento, mas espera-se que seja aprovada pelo CFDA em breve).
Para pacientes com NSCLC avançado, pode ser utilizado vincristina/cis-molibdénio em combinação com inibidor vascular endotelial humano recombinante.