Sou médico desde Março de 1970 e especialista em tuberculose desde Janeiro de 1983, e pratico medicina há 46 anos (33 anos como especialista em tuberculose). No decurso da utilização de isoniazida no tratamento da tuberculose, sempre segui os padrões de dosagem de isoniazida em Pediatria, Pediatria Prática, Medicina Interna, Medicina Interna Prática e outras monografias, e estes padrões provaram ser seguros e eficazes na prática. “Na era das perturbações médicas desenfreadas, surgiu um novo manual de instruções para a utilização de isoniazida (doravante referido como o “novo manual de instruções”), que afirmava que “a dose máxima de isoniazida não deve exceder 300mg/d”. Isto alterou as instruções anteriores, o que intrigou o autor. Nos anos 70 e antes, 100.000 UI de penicilina podiam salvar um doente com pneumonia grave, mas hoje em dia 1.000.000 UI de penicilina não podem alcançar esse efeito, porque qualquer organismo tem a capacidade de se adaptar ao ambiente, e os microrganismos incluindo Mycobacterium tuberculosis são os mesmos. Qualquer bom medicamento anti-microbiano é eficaz em doses menores nas fases iniciais de utilização, mas à medida que o medicamento se torna mais difundido e amplamente utilizado e com o passar dos anos, os medicamentos anti-microbianos precisam de ser utilizados em doses cada vez maiores até se tornarem ineficazes. O mesmo se aplica aos medicamentos anti-tuberculose, razão pela qual existe agora uma literatura de advocacia para o uso de isoniazida de alta dose e rifampicina de alta dose. As “novas instruções” rompem com a tradição e incluem as palavras “não exceder 300 mg de isoniazida por dia”. Será realmente corajoso abandonar as leis da evolução biológica porque as doses convencionais de isoniazida têm mais efeitos adversos do que as doses convencionais de rifampicina? A resposta é não, a incidência de reacções adversas da dose regular de rifampicina é muito maior do que a da dose regular de isoniazida, que é quase isenta de reacções tóxicas. A afirmação “a dose diária de isoniazida não deve exceder 300mg” baseia-se na literatura de estudos relevantes? Procurei muita literatura nacional e estrangeira, mas não encontrei qualquer prova de que “a dose diária de isoniazida não exceda 300mg” seja aplicável a todas as pessoas. Na Medicina Interna e Medicina Interna Prática, a dose de isoniazida na combinação de medicamentos anti-tuberculose é considerada de 0,3-0,4g/d para adultos e 0,6-0,8g/d para aqueles que tomam o medicamento duas vezes por semana [3,4]. Entre outros, a Medicina Interna também expressa: “10-15 mg/(k?d) em crianças (não mais de 300 mg por dia)”. A dose pode ser duplicada para a tuberculose aguda cornual e meningite tuberculosa”. Em Pediatria, é declarado como “tuberculose primária: 15-20 mg/(k?d) para lactentes e crianças; 10-15 mg/(k?d) para crianças; 20-25 mg/(k?d) para tuberculose cornificada aguda e meningite tuberculosa” [5]. Em Practical Pediatrics, afirma-se como “15-20 mg/(k?d) para lactentes e crianças; 10-15 mg/(k?d) para crianças mais velhas; até 20-30 mg/(k?d) para tuberculose grave, mas a dose diária não deve exceder 500 mg”, e noutra secção da monografia, afirma-se que a dose diária não deve exceder 600 mg por dia. A questão do limite diário é mencionada em Medicina Interna e Pediatria Prática, e a Pediatria Prática não faz distinção entre crianças pediátricas e gerais, propondo um limite diário não superior a 500mg a 600mg, enquanto a Medicina Interna afirma claramente “10-15mg/(k?d) para pacientes pediátricos (não mais de 300mg diários)”. Há aqui dois pontos importantes, um é que o alvo limitado da medicação é “pediátrica”, e o segundo é que o conteúdo entre parênteses é para indicar o “limite” para pacientes pediátricos, e não inclui o limite para crianças mais velhas e adultos. Na Farmacopeia da República Popular da China, a dose de isoniazida é de 5-8 mg/(k?d) ou 0,3-0,4 g/d para adultos, 0,6-0,9 g/d para aqueles que tomam o medicamento 2-3 vezes por semana, e não há declaração de que a dose para adultos não deve exceder 300 mg/d. A Associação Chinesa Anti-Tuberculose propôs o uso de isoniazida de alta dose para o tratamento actual da tuberculose resistente aos fármacos. Para pacientes adultos de baixa dose de isoniazida resistente à tuberculose, a dose de isoniazida é de 16-20 mg/(k?d). A dose recomendada de medicamentos anti-tuberculose para crianças (para crianças com uma massa corporal de 30 kg ou menos) nas Directrizes da OMS para o Planeamento e Gestão da Tuberculose Resistente a Drogas de 2014: isoniazida 7-15 mg/kg por dia, com uma dose máxima de 300 mg por dia. A afirmação generalizada de que “a dose máxima de isoniazida não deve exceder 300 mg/d” não está de acordo com a literatura clássica anterior nem com a realidade moderna do tratamento da tuberculose. Algumas pessoas podem dizer que a isoniazida foi descoberta em países ocidentais, e os peritos médicos chineses não conhecem a hidrazida melhor do que os peritos médicos ocidentais. Contudo, eu diria que os peritos médicos chineses são mais experientes na utilização de isoniazida do que os peritos médicos ocidentais porque a China tem a maior população de tuberculose do mundo e os peritos médicos chineses têm mais prática clínica e investigação. Havia uma epidemia de “peste branca” no Ocidente industrializado, mas a isoniazida não estava disponível nessa altura. Algumas pessoas podem argumentar que o progresso científico está a mudar rapidamente e que os conteúdos da Medicina Interna, Medicina Interna Prática, Pediatria e Pediatria Prática não acompanharam os tempos, mas concordo que muitos destes trabalhos foram actualizados ou estão ainda por actualizar, mas as actualizações devem basear-se em novas pesquisas científicas e que os autores das “novas instruções” Podem os autores do “novo manual de instruções” fornecer uma base documental para o estudo de que a “dose diária de isoniazida não excede os 300 mg” é aplicável a todas as populações? Quanto à definição de “pediátrico”, diferentes monografias têm definições diferentes ou mesmo contraditórias, e o autor não encontrou uma definição uniforme. A Convenção sobre os Direitos da Criança, adoptada pela Assembleia Geral das Nações Unidas a 20 de Novembro de 1989, define uma criança como qualquer pessoa com menos de 18 anos de idade. No campo médico, as crianças entre os 0 e 14 anos de idade são objecto de investigação pediátrica, e a idade dos membros do Corpo de Pioneiros da Organização Infantil Chinesa é inferior a 14 anos, enquanto que a idade de membro da Liga Comunista da Juventude é de 14 anos ou mais. De acordo com alguns estudiosos, o termo “pediátrico” refere-se a crianças com menos de 3 anos de idade. Na pediatria, as crianças são classificadas de acordo com as suas características de desenvolvimento: período fetal, período infantil (0-1 ano), período pré-escolar (4-6 anos), período escolar básico (7-12 anos), e período escolar secundário (13-17 anos). A dose de isoniazida para crianças com tuberculose é dividida em dois grupos de dose, lactentes e crianças, em Pediatria, e dois grupos de dose, lactentes e crianças mais velhas, em Pediatria Prática. No entanto, acredito que “crianças” não devem exceder pelo menos a idade pré-escolar (dentro de 6 anos), e as Directrizes da OMS para o Planeamento e Gestão da Tuberculose Resistente a Drogas (DR-TB) de 2014, em que “crianças com uma massa corporal de 30 kg ou menos” são também dignas de referência. Esta definição está aberta ao debate. A afirmação de que “a dose de isoniazida não superior a 300 mg por dia” é aplicável a todas as pessoas é um erro descuidado? Ou há outro objectivo? Uma vez que a “nova instrução” surgiu na altura do “problema médico”, não se pode excluir que o homem de negócios a tenha manipulado como uma técnica de autopreservação. A isoniazida é rapidamente absorvida oralmente, atingindo o pico de concentração sanguínea em 1 a 2 horas, com uma meia-vida de 0,5 a 1,0 horas para os indivíduos de acetilação rápida e 2,0 a 4,0 horas para os indivíduos de acetilação lenta [4]. O acima descrito já foi descrito. A secção anterior já declara que “isoniazida numa dose não superior a 300 mg por dia” não é aplicável a todas as pessoas. Não sei como a “nova instrução” removeu os parênteses da frase “0,3-0,4g/d para adultos, 0,6-0,8g/d para duas doses semanais, 10-15mg/(k?d) para crianças (não mais de 300mg diários)” na Medicina Interna. Os parênteses foram removidos e um “,” foi acrescentado no meio? O conteúdo de “0,3~0,4g/d para adultos” também foi removido, confundindo a diferença entre as doses de medicamentos para lactentes, crianças mais velhas e adultos, e limitando a dosagem de isoniazida para crianças mais velhas e adultos a não exceder o limite máximo para crianças, que obviamente carece de farmacocinética, farmacodinâmica, toxicologia, observação de reacções adversas clínicas e outras farmacologias. Isto carece obviamente de observações farmacocinéticas, farmacodinâmicas, toxicológicas, e clínicas de efeitos adversos. Embora a “nova especificação” proteja os interesses daqueles que vendem medicamentos de qualidade instável, prejudica pacientes, médicos, e estratégias nacionais de controlo da tuberculose. As baixas combinações de isoniazida que emergiram das “novas instruções” estão também a ser utilizadas e promovidas a nível nacional pelas autoridades competentes. Temos de compreender claramente que a taxa de resistência da isoniazida é muito superior à de outros medicamentos anti-tuberculose [1], e as razões para tal merecem uma investigação mais profunda e introspecção. V. Recomendações Os trabalhadores, clínicos e fornecedores de medicamentos anti-tuberculose devem reconhecer claramente a grave situação do controlo da tuberculose, especialmente a grave situação epidémica da tuberculose resistente aos medicamentos. Se a formação e prevalência da TB resistente a drogas for artificialmente exacerbada pelos nossos erros de trabalho, como podemos enfrentar a responsabilidade social e histórica que assumimos? Se os autores das “novas instruções” não puderem fornecer provas suficientes da literatura, é favor corrigir as instruções erradas. Estas combinações de baixa dose de isoniazida também precisam de ser reformuladas. Uma nova abordagem que esteja de acordo com as leis da natureza é inovação, e uma abordagem correctiva que esteja de acordo com as leis da natureza é também inovação. A farmacologia médica contemporânea e a gestão da tuberculose devem ter a coragem, a mente e a responsabilidade de procurar a verdade a partir dos factos.