Doenças relacionadas com IgG4
I. Visão geral
A doença associada ao IgG4 é uma doença recentemente reconhecida de etiologia desconhecida que pode envolver múltiplos órgãos ou tecidos e é uma doença auto-imune crónica e progressiva com as seguintes características: lesões tumorais, infiltração linfoplasmática densa enriquecida com células plasmáticas IgG4(+), fibrose fosca, e geralmente acompanhada por níveis elevados de IgG4 no soro. IgG4RD é visto em quase todos os sistemas de órgãos: tracto biliar, glândulas salivares, tecidos perioculares, rins, pulmões, gânglios linfáticos, meninges, aorta, mama, próstata, tiróide, pericárdio e pele.1-5 E independentemente do órgão envolvido, as características histopatológicas são altamente semelhantes.
Com o reconhecimento de IgG4RD, várias doenças há muito consideradas como envolvimento de um único órgão foram classificadas no espectro das doenças relacionadas com IgG4, tais como a síndrome de Mikulicz, tumor de Kuttner, tiroidite de Riedel, e fibrose retroperitoneal. As duas manifestações clínicas mais comuns de IgG4RD são.
1, pancreatite auto-imune de tipo I (pancreatite associada a IgG4).
2, doenças das glândulas salivares (por exemplo, síndrome de Mikulicz, salpingite esclerosante ou tumor de Kuttner). De facto, muitas descobertas empíricas relativas à IgG4RD foram derivadas de estudos destes dois tipos de doenças.
Como a IgG4RD não foi reconhecida como uma doença sistémica até 2003 e não houve critérios de diagnóstico uniformes durante muito tempo, pouco se sabe sobre a sua incidência, e apenas o Japão relatou uma incidência de IgG4RD no Japão de cerca de 0,28-1,08/100, 0006.
II. Características patológicas
A análise histopatológica de amostras de biopsia é a pedra angular do diagnóstico de IgG4RD, que se caracteriza por infiltrados linfoplasmáticos densos com uma distribuição tipo tapete, flebite oclusiva, e infiltrados eosinofílicos leves a moderados. O dano inflamatório forma geralmente massas semelhantes a tumores no tecido, destruindo assim o órgão afectado. Neutrófilos com granulomas são geralmente extremamente raros nos tecidos IgG4RD, excepto em alguns casos excepcionais.
Além da morfologia, a imuno-histoquímica é necessária para ajudar no diagnóstico de IgG4RD. O infiltrado inflamatório consiste numa mistura de linfócitos T e B, com células T numa distribuição dispersa e células B geralmente agrupadas no centro germinal. Várias isoformas de imunoglobulinas podem ser vistas no tecido afectado, mas a IgG4 é responsável pela maior parte. Como muitos infiltrados inflamatórios também podem ser vistos com um pequeno número de células IgG4(+), é também necessária uma definição quantitativa de IgG4. Por um lado, em números absolutos, o limiar para o número de plasmócitos IgG4(+) identificado na literatura varia entre 10 e 50/HPF; por outro lado, em números relativos, a proporção de plasmócitos Ig4(+) para plasmócitos IgG(+) é mais útil para o diagnóstico de IgG4RD se for superior a 50%. especialmente nas fases avançadas da doença, quando apenas um pequeno número de plasmócitos está presente no tecido e na fibrose A proporção de IgG4 para IgG desempenhará um papel fundamental no diagnóstico, especialmente nas fases avançadas da doença, quando apenas um pequeno número de plasmócitos está presente no tecido e a fibrose torna-se o componente principal.
Características clínicas do envolvimento de órgãos
As doenças relacionadas com IgG4 têm geralmente um início subagudo, e a maioria dos pacientes não tem sintomas sistémicos, não são geralmente acompanhadas de febre ou proteína C reactiva elevada, e são frequentemente diagnosticadas inadvertidamente durante a imagiologia de rotina ou análise patológica. Alguns doentes estão confinados a um único órgão, enquanto outros têm outro envolvimento de órgãos, para além do envolvimento do órgão principal. Muito poucos pacientes têm melhoria ou remissão espontânea, enquanto outros requerem tratamento farmacológico.
A IgG4RD tem normalmente duas manifestações clínicas.
1. danos tumorais: pode levar a um aumento tumoral de órgãos, como o aumento pancreático na pancreatite auto-imune e o aumento da glândula salivar na síndrome de Mikulicz.
2. doenças alérgicas: muitos doentes com IgG4RD têm características alérgicas tais como atopia, eczema, asma e eosinófilos sanguíneos elevados. Em doentes com IgG4RD, até 40% têm uma combinação de doenças alérgicas como asma brônquica ou sinusite crónica. Embora a IgG4RD se desenvolva subactivamente, se não for tratada, ainda pode levar a danos nos tecidos e mesmo à falência de órgãos.
IV. características do sangue sérico
Na população normal, o IgG4 representa menos de 5% do IgG total e é o subtipo com a proporção mais baixa. A maioria dos doentes com doenças relacionadas com IgG4 tem níveis elevados de IgG4 no soro, mas ainda há cerca de 30% dos doentes com IgG4RD patologicamente confirmada que têm níveis normais de IgG4 no soro. Uma série de monitorização de doentes com níveis elevados de IgG4 no soro mostrou que embora a maioria dos doentes tivesse níveis mais baixos de IgG4 no soro após terapia hormonal do que antes do tratamento, a maioria ainda tinha valores acima do normal. Cerca de 30% dos doentes com níveis séricos de IgG4 persistentemente elevados tiveram recaídas, enquanto que os doentes com níveis séricos normais de IgG4 também tiveram uma taxa de recaídas de cerca de 10%; alguns estudos também relataram que não havia uma relação clara entre recaídas e níveis de recuperação de IgG4.
Além disso, níveis elevados de IgG4 no soro não são específicos da IgG4RD, mas também podem ser observados em várias outras doenças, incluindo doenças alérgicas, infecções bacterianas, fúngicas e parasitárias, doença de Rosai-Dorfman, vasculite associada à ANCA, polimiosite/dermatomiosite, cancro pancreático, cancro hepatobiliar e cancro do pulmão. O uso clínico de 1350 mg/L é geralmente utilizado como limiar para saber se os níveis séricos de IgG4 são elevados, mas é necessário cautela na interpretação do seu significado.
V. Tratamento e prognóstico
Nem todos os IgG4RD requerem tratamento; por exemplo, a linfadenopatia associada a IgG4 pode persistir durante décadas sem progressão significativa, e o seguimento é suficiente para estes pacientes; contudo, se órgãos importantes estiverem envolvidos, devem ser tratados de forma agressiva. A utilização, dosagem e duração dos corticosteróides como droga de eleição continuam a ser controversas. As directrizes de consenso no Japão recomendam a administração inicial de prednisolona 0,6 mg/kg.dia durante 2-4 semanas em pancreatite auto-imune, seguida de uma redução para 5 mg/dia durante 3-6 meses, e depois 2,5-5 mg/dia para manutenção por até 3 anos. A literatura também sugere que as hormonas sejam afiladas no prazo de 3 meses. Agentes imunossupressores tais como azatioprina, morte-macrolimus e metotrexato são normalmente utilizados em combinação com a afinação hormonal ou como terapia de manutenção após a remissão.
O Rituximab, um anticorpo monoclonal CD20, é amplamente utilizado no tratamento do linfoma não-Hodgkin e agora também é experimentado em IgG4RD recidivado ou refractário. estudos têm descoberto que o tratamento de IgG4RD com rituximab resultou numa redução rápida dos níveis séricos de IgG4 e numa melhoria significativa dos sintomas clínicos dentro de algumas semanas.
Os doentes com IgG4RD são mais susceptíveis de desenvolver tumores malignos, incluindo cancro do pulmão, cancro do cólon e linfoma, em comparação com a população normal, por razões que são actualmente desconhecidas. Portanto, os pacientes com IgG4RD precisam sempre de estar alerta para a possibilidade de tumores malignos combinados, tanto no momento do diagnóstico como durante o acompanhamento.
Doenças pulmonares relacionadas com IgG4
I. Visão geral
A doença pulmonar associada a IgG4 é uma manifestação de doença associada a IgG4 que envolve o pulmão ou a pleura. Taniguchi et al. relataram pela primeira vez pancreatite auto-imune combinada com pneumonia intersticial em 2004, que foi o primeiro relatório de IgG4RLD. De 2004 a 2012, apenas algumas dezenas de casos de IgG4RLD puderam ser encontrados na literatura inglesa na sua totalidade. Embora menos casos tenham sido relatados na literatura, a incidência de IgG4RLD pode não ser tão baixa como se esperava à medida que aumenta a compreensão de IgG4. De facto, num estudo envolvendo 114 IgG4RD, 14% dos pacientes tinham lesões pulmonares ou pleurais combinadas, enquanto outro estudo de imagem de 90 pancreatites auto-imunes mostrou a presença combinada de danos pulmonares em 54% dos pacientes, sendo a linfadenopatia intratorácica a apresentação mais comum.As formas de envolvimento intratorácico na doença relacionada com IgG4 são mostradas no Quadro 1.
II. Características clínicas
Aproximadamente metade dos pacientes com IgG4RLD têm sintomas respiratórios concomitantes, incluindo tosse, dores no peito, expectoração com sangue, e falta de ar após a actividade, enquanto a outra metade tem apenas anomalias de imagem sem sintomas respiratórios. Semelhante à IgG4RD de outros órgãos, sintomas sistémicos como febre, perda de peso e sudorese são menos comuns. Em geral, as manifestações clínicas pulmonares de IgG4RLD são bastante inespecíficas, e é difícil distingui-la de outras doenças pulmonares por isso.
Histopatologia
Um resumo da histopatologia dos poucos casos de IgG4RLD revela as seguintes características do tecido pulmonar: infiltração linfoplasmática difusa, fibrose irregular, inflamação intimal sem necrose, e um aumento significativo do número absoluto e relativo de plasmócitos IgG4(+). Em termos de composição celular, os plasmócitos são o componente principal, seguido dos linfócitos e histiócitos; em alguns pacientes os eosinófilos podem ser evidentes, mas os granulomas são extremamente raros. Como se pode ver, as características patológicas de IgG4RLD são basicamente semelhantes às de outros locais, mas também ligeiramente diferentes: em comparação com a histopatologia da pancreatite auto-imune, as alterações semelhantes ao acasalamento no tecido pulmonar são menos pronunciadas, enquanto que a fibrose do colagénio e a proliferação de fibroblastos são mais proeminentes; além disso, apenas a flebite é vista no tecido pancreático, enquanto que o envolvimento arterial e venoso é frequentemente visto no tecido pulmonar.
Em doentes com envolvimento pulmonar parenquimatoso, a histopatologia pode por vezes ser consistente com pneumonia organizadora (OP) ou pneumonia intersticial não-específica (NSIP). Quando a pleura está envolvida, a patologia mostra um espessamento pleural significativo devido à inflamação esclerosante. Na pleura mural, a inflamação esclerosante pode estender-se ao tecido fibroso subpleural e adiposo, enquanto que o tecido pulmonar subpleural pode estar envolvido quando a pleura suja está comprometida.
IV. Características das imagens
O envolvimento intratorácico de IgG4RLD inclui o parênquima pulmonar, vias aéreas, pleura e mediastino, e pode envolver apenas um local ou vários locais em simultâneo.
As imagens do envolvimento do parênquima pulmonar podem mostrar os quatro padrões seguintes.
1, tipo massa nodular sólida.
2, tipo de vidro moído arredondado.
3, tipo intersticial alveolar.
4, tipo de feixe vascular brônquico.
Os dois primeiros são lesões da cavidade alveolar com densidade aumentada, de tamanho variável, e podem ser solitários ou múltiplos, sem uma clara tendência lobar. O tipo de massa nodular sólida deve ser distinguido da malignidade, enquanto o estilo de vidro moído deve ser distinguido do carcinoma alveolar de células. Estas duas formas são frequentemente confirmadas clinicamente por ressecção em cunha ou lobectomia, porque são indistinguíveis de tumores e eventualmente confirmadas patologicamente. Estas duas últimas são lesões intersticiais que podem apresentar-se como retículas, favos de mel, cordas irregulares e espessamento de septos lobulares com feixes vasculares brônquicos. De facto, é impossível distinguir de certas pneumonias intersticiais idiopáticas, tais como a fibrose pulmonar intersticial idiopática (IPF), pneumonia intersticial inespecífica (NSIP), pneumonia mecanizada criptogénica (COP), e doença nodular, apenas na imagiologia.
O envolvimento das vias aéreas é raro. Ito et al. descreveram uma mulher de 63 anos diagnosticada com pancreatite auto-imune em que foi observada estenose traqueobrônquica com congestão da mucosa e edema na traqueoscopia; e o aumento do gânglio linfático mediastinal e os feixes vasculares brônquicos espessados foram também vistos na TC. Outra condição é o estreitamento das vias aéreas após compressão e tracção, tal como compressão das vias aéreas por fibrose mediastinal e bronquiectasia de tracção devido a lesões pulmonares intersticiais.
Em alguns doentes, a pleura é o principal local de envolvimento, manifestando-se como dano nodular na pleura suja ou pleura mural, sendo a combinação de derrame pleural menos comum.17 As características patológicas são as descritas anteriormente.
O aumento do linfonodo mediastinal ou hilar pode estar presente em 40-90% dos doentes com IgG4RD e é frequentemente confirmado por TC ou PET. Uma proporção de mediastinite fibrosante é eventualmente confirmada como doença relacionada com IgG4.
V. Critérios de diagnóstico
Entre os órgãos envolvidos na IgG4RD, apenas a doença de Mikulicz relacionada com IgG4, a pancreatite auto-imune tipo I relacionada com IgG4 e a doença renal relacionada com IgG4 têm os seus próprios critérios diagnósticos. Tendo isto em conta, o grupo japonês IgG4 divulgou critérios universais de diagnóstico clínico para doenças relacionadas com IgG4 em 2011. Uma vez que a IgG4RLD ainda não tem os seus próprios critérios de diagnóstico específicos para órgãos, estes critérios de diagnóstico podem ser referidos para diagnóstico clínico. O núcleo destes critérios de diagnóstico é a combinação de manifestações clínicas, níveis séricos de IgG4 e características patológicas, e a distinção entre diagnóstico confirmado (clínico, soro e patológico estão disponíveis), provável (falta de soro) e suspeito (falta de patologia). É importante notar que deve ser diferenciado de tumores malignos e doenças semelhantes.
VI. Tratamento e prognóstico
IgG4RLD geralmente responde bem à terapia hormonal, semelhante ao IgG4RD em outros locais. Não existem estudos relevantes sobre regimes de tratamento hormonal, mas a dose inicial de 30 mg/dia a 1 mg/kg.dia é geralmente administrada, e se o tratamento for eficaz, é observado um alívio sintomático significativo no prazo de 2 semanas. A hormona pode ser afilada durante os meses seguintes, com um estreito acompanhamento para alívio dos sintomas e recidiva. Uma vez reduzida a dose hormonal para ≤10 mg/dia, a manutenção durante vários meses pode ser considerada para reduzir a taxa de recidiva. Em pacientes que tenham ressecção cirúrgica completa de uma lesão limitada, a terapia hormonal pode já não ser necessária, mas há pacientes que recaíram após a ressecção cirúrgica.
semelhança de outros sítios de IgG4RD, ainda há falta de experiência com a terapia imunossupressora em IgG4RLD. Na literatura, a ciclosporina A e o bortezomib foram utilizados em IgG4RLD, e tentámos clinicamente a morte-macrolimus em combinação com morte-macrolimus em IgG4RLD, onde a terapia hormonal foi ineficaz, mas dada a curta história de IgG4RLD, há uma falta de experiência com o prognóstico desta doença. semelhança de outros sítios de IgG4RD, a incidência de malignidade também é aumentada em IgG4RLD e precisa de ser tida em conta.