A relação entre malignidade e doença tromboembólica foi estudada pela primeira vez há mais de um século quando Armand Trousseau relatou em 1865 que a trombose em doentes com cancro era uma alteração específica do sistema sanguíneo secundária à coagulação intravascular espontânea, e em 1878 Billroth descobriu a presença de células tumorais em tais trombos, que se pensava estar associada a metástases tumorais. As provas de tromboembolismo podem ser vistas em mais de metade dos doentes com tumores na autópsia. No entanto, nem todas as neoplasias malignas estão associadas a trombose, sobretudo os adenocarcinomas, e os tumores pulmonares, pancreáticos e gastrointestinais são mais susceptíveis de apresentar hipercoagulação do que os tumores mamários ou renais. Este artigo analisa a investigação recente sobre malignidade e trombose para melhorar a compreensão das perturbações trombóticas associadas. Muitos pacientes com doenças malignas apresentam doenças trombóticas durante o curso da sua doença, e muitos pacientes apresentam tromboembolismo antes de o tumor primário ser descoberto. Os tumores são encontrados em 25% dos doentes com trombose venosa profunda primária (TVP) e em 4% dos doentes com TVP secundária. A incidência de TVP combinada com tumor é, portanto, significativamente mais elevada. Em doentes com mais de 50 anos, trombose venosa múltipla, trombose artério-venosa, tromboembolismo em doentes resistentes à warfarina, TVP recorrente, trombose migratória, casos de trombose em veias superficiais ou locais relativamente pouco comuns e embolia em doentes com perturbações do próprio mecanismo de coagulação, tais como deficiência de antitrombina, deficiência de proteína C/S, resistência à proteína C activada, síndrome antifosfolipídica. Em particular, a possibilidade de malignidade deve ser altamente suspeita. Trombose venosa/embolia pulmonar: A incidência de trombose venosa em doentes oncológicos tem sido relatada como elevada até 15%, com uma incidência mais elevada na autópsia. A trombose venosa profunda dos membros inferiores é a complicação embólica mais comum. A incidência varia entre os tumores e é particularmente provável que seja combinada em adenocarcinomas produtores de mucina do tracto gastrointestinal. Outros tumores propensos ao tromboembolismo são o cancro do pulmão, cancro da mama, cancro dos ovários, tumores cerebrais primários, cancro da próstata, cancro pancreático e cancro da bexiga. Devido à elevada incidência de cancro do pulmão, é clinicamente o tumor mais comum a desenvolver tromboembolismo. Há também uma elevada incidência de trombose venosa nos membros superiores, frequentemente devido ao bloqueio do fluxo sanguíneo venoso, como se verifica na compressão de grandes massas ou de gânglios linfáticos aumentados. No entanto, muitas vezes está associada à terapia de canulação intravenosa. Portanto, a escolha da cânula certa, do local certo de punção, e o uso de heparina e glicocorticóides durante a infusão intravenosa pode reduzir a incidência de flebite e embolia. As investigações não invasivas são preferidas para o diagnóstico de trombose venosa profunda em doentes oncológicos. A ecografia Doppler e a ecografia de modo B são métodos altamente sensíveis para o diagnóstico de trombose venosa profunda proximal, e a ressonância magnética também é precisa e eficaz. A embolia pulmonar (EP) não é específica na radiografia de tórax, ECG e alterações dos gases do sangue arterial. A arteriografia pulmonar é sensível mas comporta algum risco e não é adequada em doentes com doença cardiopulmonar grave, pelo que se recomenda a ventilação pulmonar e a perfusão. A ventilação pulmonar e a descoordenação da perfusão é observada em apenas 25-40% dos doentes com EP, pelo que a presença de ventilação pulmonar e descoordenação da perfusão não deve ser utilizada para negar a presença de EP. A EP é observada em 70% dos doentes com TVP proximal na angiografia, o que indica que a EP é muito comum. Se nem a EP nem a TVP forem definitivas nos testes não invasivos, a angiografia pulmonar deve ser considerada para clarificar o diagnóstico. Embolia hepática/portal/esplénica/mesentérica da veia: A trombose da veia hepática (síndrome de Bou-ga) é comumente observada em doentes com doenças mieloproliferativas (DPM), particularmente a verdadeira eritrocitose (PV) e alguma hemoglobinúria do sono paroxística nocturna (PNH), mas também em carcinoma hepatocelular, tumores adrenais e renais. Factores locais tais como esplenomegalia, aumento do fluxo sanguíneo portal, e hemopoiese extramedular hepatoesplénica podem levar à formação destas embolias venosas. Os factores sistémicos, particularmente a função plaquetária anormal, também desempenham um papel importante. Endocardite não-bacteriana, coagulação intravascular difusa, pequena embolia arterial: A endocardite não-bacteriana ocorre em associação com a produção de mucina por adenocarcinoma e pode levar à falência aguda de órgãos, tais como cérebro, coração, rim, baço e músculo esquelético. Esta comorbidade deve ser considerada em pacientes com tumores que apresentam choque embólico, e a falência de órgãos ocorre frequentemente no início do DIC devido a múltiplos microtrombos. A pequena embolia cerebral ou da artéria do membro é mais comum em MPD e apresenta frequentemente tonturas, dores de cabeça, TIA, visão turva, necrose isquémica do membro, eritema, eritrodermia e doença da dor do membro eritematoso. Síndrome de hiperviscosidade: A síndrome de hiperviscosidade ocorre com a presença de proteínas anormais no sangue periférico ou aumentos anormais nas fracções de formação do sangue, que podem afectar o fluxo sanguíneo cerebral e levar a tonturas, vertigens, perda de memória e sonolência. É observada na macroglobulinemia, mieloma, leucemia, PV, etc., da Walden. II , Testes laboratoriais Os doentes com tumor acima referidos apresentam anomalias nos testes laboratoriais relacionados com o sistema de coagulação, que são muito mais elevados do que a probabilidade de ocorrência de sintomas clínicos. [6] Inclui activação do sistema de coagulação e fibrinolítico, células endoteliais danificadas, monócitos activados, e plaquetas com manifestações correspondentes. As anomalias do sistema de coagulação são manifestadas pelo elevado fragmento de protrombina 1+2 (F1+2), fibrinopeptídeo plasmático A (FpA), e D-dímero; o sistema fibrinolítico é manifestado pelo activador fibrinolítico tipo uroquina (uPA), produtos de degradação da fibrina (FDP), fibrina elevada β1-42 e/ou 15-42, D-dímero D, tempo prolongado de lise da euglobulina, e fibrinogénio O inibidor do activador-1 (PAI-1) é aumentado. VWF elevado, trombomodulina (TM), t-PA, e PAI-1 são mais frequentemente vistos durante a quimioterapia, indicando danos endoteliais. A hiperfibrinogenemia é observada em 50-80% dos doentes e é particularmente pronunciada na fase terminal do tumor. O tempo de sobrevivência do fibrinogénio plasmático é frequentemente encurtado devido à conversão acelerada do fibrinogénio. Os níveis de factores de coagulação, tais como V, VIII, IX e D. são aumentados. O tempo de coagulação e a coagulação do sangue total são de interesse. O fibrinopeptídeo de plasma A (FpA) é um indicador sensível da actividade de coagulação, e o seu nível pode ser aumentado pela formação de fibrina no local do tumor, reflectindo assim a carga tumoral. Em doentes com tumores avançados, permanece significativamente elevado, indicando a progressão do tumor, má resposta ao tratamento e mau prognóstico. O complexo trombina-antitrombina III (TAT) tem o mesmo significado. Os níveis de fibrinogénio são diminuídos e os complexos enzimáticos fibrinolíticos-anti-fibrinolíticos são aumentados. O complexo enzimático fibrinogénio-α2-anti-fibrinolítico (PAP) pode ser utilizado como marcador de fibrinólise activa na presença de tumores, até 50 vezes a gama normal na doença activa e caindo significativamente para níveis normais após quimioterapia, e é útil na estimativa prognóstica de cancros da mama e dos pulmões. O método do radioimunoensaio é um teste sensível e específico para muitos destes factores. Estudos aprofundados também incluem testes da função plaquetária, tais como tempo de sobrevivência plaquetária, função de agregação, níveis de factor 4 plaquetário, expressão de CD62 e CD63 em plaquetas activadas. Os níveis de PT e APTT têm pouco significado para o diagnóstico de estados hipercoaguláveis. Não foram encontrados marcadores para prever o início da trombose, especialmente em doentes que requerem cirurgia ou quimioterapia, e seria extremamente útil decidir quando iniciar a terapia anticoagulante profiláctica. A patogénese da hipercoagulabilidade é o resultado da interacção de células malignas e seus produtos com as células hospedeiras, causando uma diminuição da defesa do corpo contra a trombose. A hipercoagulabilidade é geralmente observada em doentes com tumores malignos. A patogénese do estado hipercoagulável é complexa e envolve a interacção de múltiplas variáveis que perturbam o equilíbrio entre pró- e anti-coagulação. As células tumorais podem activar directamente as vias de coagulação, induzir a produção de substâncias pró-coagulantes e inibir a actividade anticoagulante das células endoteliais vasculares, plaquetas, monócitos e macrófagos. As células tumorais podem activar directamente a produção de substâncias pró-coagulantes e inibir a actividade anticoagulante das células endoteliais vasculares, plaquetas, monócitos e macrófagos. A combinação destas anomalias em tumores malignos é descrita da seguinte forma: Anormalidades do fluxo sanguíneo: repouso prolongado no leito, actividade reduzida ou compressão dos vasos sanguíneos por grandes massas são muito comuns em doentes com tumores, estes levam à estagnação do fluxo sanguíneo venoso, fluxo sanguíneo lento activa factores de coagulação, atraso na eliminação de factores de coagulação, hipoxia endotelial debilitada e vulnerabilidade ao tromboembolismo. Anormalidades nos componentes do sangue: As membranas das células tumorais podem expressar substâncias procoagulantes que causam directamente a produção de tromboembolismo. Estas podem ser divididas em dois grupos principais, nomeadamente o factor dos tecidos e as substâncias procoagulantes cancerígenas. Outras substâncias procoagulantes relevantes são detalhadas no Quadro 1. O factor tecidular (TF) é uma proteína transmembrana que é expressa na maioria dos sarcomas, adenocarcinomas, melanomas, neuroblastomas, leucemias e linfomas. Actua como um agonista para o factor X e VIIa. A mucina secretada pelo adenocarcinoma pode converter directamente o factor X em Xa sem acção enzimática, pelo que o tromboembolismo é comum no adenocarcinoma. [2] O procoagulante do cancro (CP) é uma protease cisteína que activa directamente o factor X sem depender da catálise pelo complexo TF/Ⅶa. Encontra-se no lixiviado do cólon, mama, pulmão, rim e cancros do melanoma. É detectado por ELISA e é elevado em aproximadamente 85% dos doentes com tumores. Verificou-se que a presença de PC está intimamente associada à actividade da doença. Foi encontrada uma diminuição concomitante da actividade de PC durante a indução in vitro da maturação dos promielócitos com ácido retinóico all-trans (ATRA). Foi encontrado um ácido siálico purificado da mucina para activar directamente o factor X. A injecção desta substância em coelhos causou anomalias hematológicas consistentes com DIC. Esta substância poderia estar envolvida no processo de tromboembolismo desencadeado pela produção de muco no adenocarcinoma. Outros estudos sugerem que o antigénio MHC classe II DR também tem actividade pró-coagulante. As vesículas de membrana das células tumorais também fornecem uma superfície fosfolípida favorável para a montagem de factores de coagulação. Algumas células tumorais podem sintetizar receptores de factor V ou receptores de factor V expresso ou ambos, e podem também expressar sítios de ligação para Xa. [1] As células tumorais podem secretar peptídeos, factor de permeabilidade vascular (VPF), factor de crescimento endotelial vascular (VEGF). vPF aumenta a permeabilidade microvascular e conduz à deposição extravascular de fibrinogénio. vEGF promove a angiogénese. tF e VEGF sinergizam entre si e são benéficos para a resposta de coagulação, activação de factores inflamatórios, crescimento tumoral e metástase. O tecido hospedeiro também tem actividade procoagulante devido a substâncias produzidas em resposta ao tumor. Os monócitos em si não expressam actividade procoagulante, mas os monócitos/macrófagos podem produzir actividade procoagulante através da estimulação por antigénios específicos do tumor, complexos imunitários de antigénios tumorais, proteases associadas ao tumor, ou indirectamente através da estimulação da secreção de citocinas por antigénios associados ao tumor em células imunitárias. Isto desempenha um papel importante na activação da coagulação intravascular. Embora a trombocitose seja observada em 30-60% dos doentes com tumores, o aumento do número não aumenta o risco de trombose. A hipercoagulação pode ocorrer secundária à MPD e PNH, ou devido à interacção tumoral entre células da placa celulósica. A secreção de células tumorais de ADP e a indução da produção de trombina podem causar activação plaquetária. As vesículas de membrana celular tumoral promovem a agregação e secreção plaquetária. Além disso, um aumento acentuado do vWF do soro durante a fase aguda do tumor também causa hiper-reactividade plaquetária. As células endoteliais exibem actividade procoagulante sob a influência de factores inflamatórios ou em resposta a substâncias peptídeas produzidas pelo hospedeiro em resposta ao tumor. Em particular, a produção de TNF por monócitos activados, células assassinas naturais e células T estimuladas por antigénios e IL-1 pode fazer com que as células endoteliais produzam moléculas de adesão leucocitária, factor de activação de plaquetas, TF, PAI, etc. O TNF pode promover a expressão de IL-1 por células endoteliais e reduzir a expressão de trombomodulinas. As secreções das células tumorais podem aumentar a actividade procoagulante das células endoteliais. Anormalidades da parede vascular: A defesa endotelial vascular normal contra a trombose é perturbada quando o tumor invade a parede vascular. As células tumorais também secretam um factor de permeabilidade vascular que aumenta a permeabilidade microvascular levando a fibrinogénio extravascular e depósitos de proteínas de coagulação do plasma, que podem coagular rapidamente na presença de substâncias procoagulantes das células tumorais. Estudos demonstraram também que a deposição de fibrina ou o encapsulamento de lesões tumorais pode protegê-los da destruição pelo sistema imunitário, que os microtrombos plaquetários facilitam o crescimento de células tumorais, e que a fibrina promove a angiogénese, facilitando assim o crescimento e a propagação do tumor. Modelos animais descobriram que a terapia de anticoagulação pode afectar o crescimento tumoral e a metástase. O repouso prolongado no leito durante a hospitalização, a infecção, a canulação venosa central e a utilização de quimioterapia com cateter arterial contribuem para o desenvolvimento do tromboembolismo em doentes oncológicos. A cirurgia activa o sistema de coagulação e, combinada com o repouso no leito, aumenta o risco de embolia em 2-3 vezes em comparação com os pacientes com cancro não cirúrgico. A apresentação clínica do tromboembolismo induzido por quimioterapia é altamente variável, variando de TTP assintomático a TTP fatal e doença vaso-oclusiva pulmonar (VOD). Alguns agentes quimioterápicos utilizados isoladamente ou em combinação podem exacerbar o estado hipercoagulável que desencadeia a trombose, por exemplo, VOD pulmonar (bleomicina, mitomicina), síndrome de Bu-plus (metilbenzilidrazina, 6-TG + MTX/Ara-C), fenómeno de Raynaud (bleomicina, vincristina + cisplatina), isquemia miocárdica/infarto do miocárdio (VCR, 5-FU, cisplatina), acidente vascular cerebral (cisplatina, levomepa ), microangiopatia trombótica (mitomicina, cisplatina), etc. Mais proeminentemente, as levomenadase podem causar TVP, trombose venosa do seio dural. A tendência para a hipercoagulabilidade após a administração de fármacos foi anteriormente considerada como sendo devida a uma redução desproporcionada do antitrombina III, resultando num desequilíbrio entre a procoagulação e a anticoagulação. Verificou-se recentemente que um aumento transitório e significativo do vWF plasmático durante o tratamento causou agregação plaquetária e trombose. A quimioterapia desempenha um papel importante nas doenças trombóticas em combinação com o cancro da mama. O tamoxifeno é um antagonista dos estrogénios mas tem um fraco efeito estrorogenomimético. O estrogénio está há muito implicado no embolismo e reduz a actividade antitrombina III. O tamoxifeno tem actividade procoagulante mas não é clinicamente significativo e o estudo ECOG mostrou que a quimioterapia + tamoxifeno tem um risco muito maior de doença trombótica do que a quimioterapia isolada e o tamoxifeno isolado. Claro que a presença de embolia com quimioterapia está também relacionada com a fase do tumor, a idade do paciente, a presença de cirurgia e a falta de repouso na cama. As razões para isto são a activação dos factores de coagulação, a redução das proteínas anticoagulantes e os danos endoteliais nos vasos sanguíneos durante a quimioterapia. Além disso, a radioterapia, a terapia hormonal e o transplante de medula óssea podem conduzir a um estado hipercoagulável. A utilização de factores de crescimento de células estaminais aumenta o risco de embolia, que pode ocorrer com o G-CSF e GM-CSF, mas é mais pronunciada com o GM-CSF. A razão para isto pode ser que aumentam a expressão das moléculas de adesão pelos neutrófilos, levando à agregação de neutrófilos e à sua ligação à parede do vaso causando embolia. Prevenção e tratamento O tratamento da doença tromboembólica associada à malignidade é o mesmo que o de outras doenças trombóticas. Os anticoagulantes são o tratamento de escolha. Devido à elevada incidência de embolia, pensa-se que a profilaxia anticoagulante deve ser administrada a doentes oncológicos logo que estes sejam identificados, e as meias elásticas podem ser consideradas para aqueles que não podem ser anticoagulados. Em alguns casos, tais como pós-operatórios, quimioterapia e canulação venosa central, os pacientes devem ser activamente anticoagulados com baixa dose de heparina molecular baixa, com doses mais elevadas necessárias se estiver envolvida uma cirurgia abdominal ou pélvica extensa. A heparina molecular baixa é semelhante à enoxaparina oral em pacientes após cirurgia oncológica electiva e o glucosaminoglicano é um novo anticoagulante eficaz. A heparina molecular baixa é recomendada a 5000 U/dose, 2-3 vezes por dia. A quimioterapia com warfarina 1mg/dia durante 6 semanas para manter uma INR de 1,3-1,9 é garantida para ser segura e eficaz. A prevenção da trombose venosa em doentes entubados é conseguida com baixa dose de warfarina ou heparina, a heparina 2500 U/dose uma vez por dia durante 90 dias. A fase aguda é tratada com heparina para alcançar um APTT de 1,5-2,5 vezes a dose de controlo, ou uma dose baixa de heparina molecular ajustada ao peso corporal. Os medicamentos trombolíticos são raramente utilizados, a menos que uma grande embolia pulmonar cause alterações hemodinâmicas ou que um trombo permaneça presente apesar de uma terapia anticoagulante adequada ou um trombo de cânula venosa central, então a paciência deve ser utilizada até que a terapia anticoagulante produza efeito. A heparina deve ser seguida de anticoagulantes orais para manutenção e atenção às tendências hemorrágicas. Em caso de progressão rápida do tumor, é altamente provável que a interrupção da warfarina resulte em trombose, pelo que se recomenda que a warfarina seja utilizada continuamente enquanto o tumor estiver presente, mantendo uma INR de 2,0-3,0. Considerar iniciar uma dose completa de heparina seguida de uma dose elevada de warfarina para manter uma INR de 3,0-4,5 em caso de trombose durante a anticoagulação oral [2] Os doentes que não toleram doses elevadas de warfarina podem continuar com uma terapêutica com baixa heparina molecular. Se o prognóstico do paciente for pobre, deve ser instituída a terapia precoce com heparina. Se a terapia com heparina falhar, a única opção é a implantação de um filtro de veia cava inferior. As complicações da hemorragia na terapia de anticoagulação não são vistas a aumentar em comparação com os pacientes não oncológicos. A utilização de agentes antiplaquetários pode afectar a deposição de fibrina e lise. A escolha de aspirina, prostaciclina e antagonistas do cálcio, como a nimodipina, pode inibir as interacções tumoro-células-endoteliais. Os fármacos antifibrinolíticos activadores do ácido tranexâmico e do fibrinogénio tipo uroquina podem proteger as células normais da destruição tumoral e reduzir as metástases tumorais. A relação entre malignidade e doença trombótica mostra que a TVP primária está frequentemente associada ao desenvolvimento de malignidade e deve, portanto, ser levada muito a sério. Uma história detalhada, exame físico cuidadoso, análises de sangue de rotina, bioquímica, antigénio sérico carcinoembriónico (CEA), antigénio específico da próstata (PSA), sangue oculto fecal, exame mamário, TC abdominopélvica e endoscopia devem ser realizados, se necessário. Na doença tromboembólica inexplicada, a maioria dos tumores pode ser detectada dentro de 6-12 meses, pelo que a lesão primária deve ser activamente procurada para um diagnóstico definitivo precoce após a exclusão de outros factores contribuidores, tais como repouso prolongado no leito, trauma dos membros inferiores e deficiência de antitrombina III. Os tumores pequenos e limitados podem ainda activar a actividade de coagulação do corpo, pelo que alguns tumores são encontrados numa fase precoce e podem ser curáveis. [3] Novos estudos demonstraram que a terapia anticoagulante pode prolongar a vida e reduzir a mortalidade, e portanto a anticoagulação pode ter actividade anticancerígena, abrindo assim novas vias de tratamento para os tumores. Tabela Mediadores do estado hipercoagulável do tumor Procoagulantes de células tumorais Factores Tecidos Factores directos activadores do factor X Procoagulantes do cancro Factor Mucina V, sítio ligado à membrana de X Outros: produtos de degradação de fibrina, citocinas Actividade procoagulante induzida pela resposta do hospedeiro ao tumor Monócitos Factores Tecidos Citocinas IL-1 e Factores de coagulação Sítio ligado à membrana Plaquetas Agregação Secreção Factores de coagulação Sítio ligado à membrana Células endoteliais Plaquetas Factor de activação Molécula de aderência celular Inibidor de activação do fibrinogénio Factor tecidual