O 2º Congresso Europeu do Cancro do Pulmão realizou-se em Genebra, Suíça, a 28 de Abril de 2010, e apresentou muitos destaques contra o pano de fundo do sempre profundo e concreto conceito de tratamento individualizado do cancro. O objectivo a curto prazo de transformar o cancro do pulmão numa “doença crónica” tornar-se-á gradualmente uma realidade, à medida que os tratamentos do cancro do pulmão se tornarem mais abundantes e eficazes, e o tempo de sobrevivência do cancro do pulmão tiver sido significativamente melhorado. Neste documento, iremos resumir os participantes da conferência. A importância da detecção de mutações EGFR para melhorar a eficácia dos medicamentos EGFR-TKI (gefitinibe e erlotinibe) foi confirmada por vários estudos representados pelo IPASS. Os testes de mutação genética passaram do laboratório para a prática clínica e estão a progredir para o objectivo de alcançar uma terapia individualizada. No seu discurso principal, o Prof. P, A, Bunn salientou os desafios que enfrentamos actualmente: os tipos de mutação conhecidos são apenas expressos num pequeno número de pacientes e estes pacientes acabarão por desenvolver resistência adquirida, e não existe tratamento eficaz para pacientes com mutações K-ras, pelo que é importante encontrar novos alvos para o tratamento e desenvolver novos fármacos. A incidência do gene de fusão EML4/ALK, um oncogene recentemente descoberto, é de cerca de 4% em doentes não pequenos com cancro do pulmão com rearranjo do gene ALK, formando um gene de fusão com EML4, principalmente na população jovem não fumadora. Um ensaio fase III de PF-02341066 para tratamento de segunda linha de pacientes com mutações ALK já está em curso, e o futuro dos medicamentos ALK-TKI é promissor. Os pacientes com resistência aos medicamentos EGFR-TKI demonstraram estar associados a mutações secundárias no EGFR (T790M). Para este novo alvo, os medicamentos TKI irreversíveis estão a entrar em estudos clínicos de fase III, e os inibidores específicos para a mutação T790M também receberão atenção. Além disso, muitas proteínas de sinalização a jusante activadas por oncogenes tais como MAPK, AKT, mTOR, etc. tornar-se-ão também novos alvos terapêuticos, enquanto inibidores de blocos funcionais de construção de mitose de células tumorais tais como Aurora B e PLK-1 também completaram ensaios in vitro e entraram em estudos clínicos da fase I. Inibidores de MMP, FAK e SFK estão também disponíveis para visar a invasão de células tumorais nos tecidos normais circundantes, e os inibidores destes factores estão a entrar em ensaios clínicos. O estado da terapia orientada na primeira linha de cancro do pulmão avançado de células não pequenas foi amplamente reconhecido. o estudo ECOG-4599 e o estudo AVAiL são ensaios clínicos aleatórios de Avastin (anticorpo monoclonal anti-vascular endotelial humano recombinante) em combinação com quimioterapia. O estudo FLEX demonstrou que a adição de cetuximab à quimioterapia também prolongou significativamente a sobrevivência. O estudo IPASS em pacientes asiáticos demonstrou que pacientes asiáticos não fumadores ou ligeiramente fumadores com adenocarcinoma pulmonar avançado tratado com monoterapia com gefitinibe tiveram sobrevida sem progressão superior, taxa de eficácia objectiva (ORR) e qualidade de vida em comparação com a quimioterapia paclitaxel/carboplatina, e a sobrevida global foi semelhante entre os dois grupos. No entanto, o Professor Scagliotti de Itália disse “não” à aplicação da primeira linha da terapia orientada neste encontro. Sugeriu que os dois grandes estudos de quimioterapia em combinação com o Avastin tinham falhas, tendo o ECOG-4599 conseguido uma diferença significativa na sobrevivência, mas com 15 mortes relacionadas com o tratamento que puseram em causa a segurança do Avastin. convincente. Embora o estudo FLEX tenha alcançado uma vantagem significativa de 1 ou 2 meses de extensão do SO, o PFS dos dois grupos foi igual, o que não é um resultado satisfatório a um custo elevado. Para o estudo de aplicação de primeira linha de EGFR-TKI, o Prof. Scagliotti, por outro lado, salientou que a população beneficiária dos medicamentos EGFR-TKI é maioritariamente feminina, não fumadora, adenocarcinoma e população asiática, enquanto que não há diferença significativa entre tratamento de primeira ou segunda linha com erlotinibe mesmo para pacientes com mutação genética EGFR detectável. É evidente que a combinação de agentes direccionadores vasculares com quimioterapia requer um rastreio rigoroso dos doentes, e os doentes da população em risco de hemorragia devem ser excluídos a fim de melhorar a eficácia, garantindo ao mesmo tempo a segurança. Uma análise detalhada dos resultados do estudo IPASS mostrou que a vantagem do PFS em ambos os grupos mudou ao longo do tempo. Na fase inicial do tratamento, o grupo de quimioterapia tinha um PFS melhor do que o grupo gefitinibe, enquanto o grupo gefitinibe mostrou uma vantagem de PFS na fase posterior. Uma análise estratificada do estudo IPASS mostrou que os pacientes com mutações EGFR tratados com gefitinibe tinham um PFS significativamente melhor do que a quimioterapia, enquanto que os pacientes com EGFR do tipo selvagem tinham um maior risco de progressão da doença com gefitinibe. A eficiência do tratamento com gefitinibe foi de 71,2% em doentes com mutação EGFR positiva e de 1,1% em doentes do tipo selvagem EGFR, enquanto a eficiência da quimioterapia com paclitaxel/carboplatina foi de 47,3% em doentes com mutação EGFR positiva e de 23,5% em doentes do tipo selvagem. Assim, a chave para a selecção de fármacos alvo de primeira linha é como rastrear as mutações EGFR de forma mais precisa, conveniente e eficaz, o que é a garantia básica do benefício clínico da terapia EGFR-TKI de primeira linha. O uso cego de fármacos específicos em pacientes com estado de mutação EGFR desconhecido aumentará o risco de progressão da doença em pacientes do tipo selvagem de EGFR. 3. Valor preditivo dos biomarcadores – o estadiamento molecular é visto O maior significado da terapia individualizada é que pode melhorar significativamente as taxas de remissão e o controlo da doença e reduzir o tratamento excessivo e prejudicial desnecessário. Para atingir este objectivo, deve ser estabelecido um estadiamento molecular e um sistema de estadiamento direccionado para o cancro do pulmão, além do nosso estadiamento clinicopatológico de rotina, e devem ser concebidos planos de tratamento individualizados de acordo com estas linhas para as características de cada paciente. Ao rever esta conferência, é fácil ver que os marcadores biológicos se tornaram elementos essenciais para orientar o tratamento clínico individualizado do cancro do pulmão a partir de alvos de investigação clínica translacional, e estão a desenvolver-se no sentido de funções mais refinadas e clínicas. Os marcadores biológicos estão frequentemente estreitamente relacionados com a regressão da doença e o tempo de sobrevivência global, e estes marcadores são também marcadores preditivos da eficácia clínica de medicamentos, tais como mutações EGFR, mutações K-ras, BRCA1-RNA, microRNAs, etc. são actualmente conhecidos. Na sua apresentação, o Prof. Mack dos EUA propôs a utilização da proteómica sérica para detectar mutações genéticas em doentes com cancro do pulmão e para orientar o tratamento individualizado. Os resultados da proteómica do soro no BR e 21 estudos de Carbone et al. foram um ponto alto da conferência. Os estudos BR e 21 confirmaram o estado do erlotinibe como tratamento de segunda linha para NSCLC avançado, e a utilização da proteómica sérica para medir as mutações EGFR e KRAS em doentes confirmou que os doentes com mutações EGFR tinham melhores resultados com o erlotinib. Taron de Espanha informou que o BRCA1RNA não é apenas um marcador prognóstico mas também um marcador preditivo, e que os pacientes com expressão elevada de BRCA1 são sensíveis aos medicamentos antimicrotubulares mas não à platina, enquanto que o oposto é verdadeiro para os pacientes com baixa expressão. Com base nesta descoberta, Taron et al. realizaram um estudo preliminar no qual os níveis de RNA BRCA1 foram medidos em pacientes que se preparavam para quimioterapia adjuvante pós-operatória e divididos num grupo de baixa expressão recebendo quimioterapia em regime GP, num grupo de média expressão recebendo quimioterapia em regime DP, e num grupo de alta expressão recebendo monoterapia D, mostrando que os pacientes tinham DFS e OS de 22 e 43 meses, respectivamente, sem diferenças significativas entre os três grupos. Isto levou à conclusão de que a selecção de regimes de quimioterapia com base nos níveis de RNA BRCA1 é viável. A relação entre a sobreexpressão de CXCR4 e o prognóstico de NSCLC metastático foi relatada por Otsuka et al. do Canadá e também recebeu grande atenção nesta reunião. a alta expressão de CXCR4 mostrou-se associada à migração de células tumorais, invasão e aderência em experiências in vitro. Ao rastrear as amostras de tecido de 832 pacientes que preenchiam os critérios de detecção imunohistoquímica, a expressão elevada de CXCR4 foi encontrada em 10,7%, e a sobrevida mediana foi apenas 2,7 meses significativamente inferior à de 6,1 meses no grupo de controlo. O estudo também sugeriu que este índice foi associado a carcinoma escamoso, pacientes fumadores e metástase cerebral, o que é um indicador de mau prognóstico.