O linfoma difuso de células B (DLBCL) é o subtipo mais comum de linfoma não-Hodgkin e é tratado principalmente com quimioterapia, imunoterapia baseada em rituximab e radioterapia. Como o linfoma é altamente sensível à radioterapia, a radioterapia tem sido utilizada no seu tratamento durante muito tempo. Ao longo da evolução histórica do tratamento do linfoma, pode encontrar-se que a radioterapia era o tratamento predominante para o linfoma maligno. Com o desenvolvimento contínuo de medicamentos quimioterápicos, a quimioterapia combinada multi-drogas tornou-se gradualmente um instrumento importante no tratamento do linfoma maligno, e a radioterapia e a quimioterapia combinadas tornaram-se a principal estratégia para o tratamento do linfoma difuso de grandes células B em fase inicial. Desenvolvimento de estratégia de radioterapia para linfoma difuso de grandes células B Antes da aplicação do rituximab, estudos clássicos como o SWOG8736, ECOG1484 e os LNH93-1 e LNH 93-4 da GELA puderam ser encontrados na fase inicial do linfoma agressivo não-Hodgkin com linfoma de grandes células B predominantemente difuso com descobertas inconsistentes. Os resultados dos dois primeiros estudos apoiam a utilização de radioterapia no linfoma não-Hodgkin da fase I/II, encontrando um benefício de sobrevivência com a adição de radioterapia, particularmente no estudo SWOG 8736, onde 3 cursos de quimioterapia de regime CHOP combinados com 40-55 Gy de radioterapia de campo envolvida resultaram num OS e PFS de 5 anos estatisticamente mais elevados do que 8 cursos de quimioterapia CHOP apenas. Em contraste, os dois últimos estudos realizados na Europa descobriram que a sobrevivência a longo prazo era melhor com regimes de quimioterapia mais intensos do que com 3 cursos de quimioterapia CHOP combinados com radioterapia, enquanto que não foi encontrada qualquer diferença estatística entre 4 cursos de quimioterapia CHOP combinados com radioterapia ou não em pacientes idosos com >60 anos de idade. Contudo, no estudo SWOG 8736, verificou-se que a cardiotoxicidade e a mielossupressão foram significativamente mais elevadas com o curso 8 de quimioterapia CHOP do que com o curso 3 de quimioterapia CHOP combinado com radioterapia, e 28 dos 31 pacientes que não completaram o seu tratamento planeado não completaram a quimioterapia só por causa da toxicidade do tratamento. Dos dados do NCI SEER, 5547 dos 13.420 casos de DLBCL iniciais receberam radioterapia entre 1998 e 2004, enquanto 7873 não receberam. O acompanhamento a longo prazo mostrou que o grupo de radioterapia superou o grupo sem radioterapia em termos de OS e DSS, com valores de P <0,001. Verificou-se também que a radioterapia estava associada a um benefício em OS e DSS em ambas as fases I e II, e notou-se que a superioridade da quimioterapia sobre a radioterapia no estudo GELA LNH 93 se devia ao aumento da toxicidade associada ao grande campo da radiação neste estudo, o que impediu que o benefício fosse realizado em pacientes tratados com terapia combinada. Estudos prospectivos e retrospectivos na fase III/IV DLBCL também encontraram um benefício de sobrevivência com a adição de radioterapia em pacientes com uma grande carga tumoral (grandes massas acima de 250px ou 150px) antes da quimioterapia ou naqueles em remissão completa após a quimioterapia. Na era do rituximab, a combinação de quimioterapia e imunoterapia tornou-se o padrão, e o lugar da radioterapia neste contexto precisa de ser reavaliado. A combinação de rituximab, quimioterapia CHOP e radioterapia foi introduzida pela primeira vez no estudo SWOG0014. Os investigadores aplicaram 4 cursos de rituximab, 3 cursos de quimioterapia de regime CHOP combinados com 40-46 Gy de radioterapia de campo envolvida e obtiveram excelentes resultados. Em comparação com o estudo SWOG 8736 sem rituximab, o SWOG 0014 mostrou uma melhoria adicional em OS e PFS. No entanto, o SWOG 0014 foi um pequeno estudo de amostra que incluiu apenas 60 pacientes. Em contrapartida, os resultados do estudo do M D Anderson Cancer Centre foram comunicados no JCO em 2010. Este foi um estudo retrospectivo que incluiu 190 pacientes com estágio I/II e 279 pacientes com estágio III/IV DLBCL, dos quais 327 pacientes receberam seis ou mais cursos de quimioterapia padrão do regime R-CHOP e 142 pacientes receberam radioterapia envolvendo 30-39,6 Gy no campo após terem conseguido a remissão completa com quimioterapia. Os investigadores emparelharam-nos em pares e um total de 74 pares de pacientes receberam ou não radioterapia após a mesma quimioterapia, 44 dos quais eram pacientes em fase inicial. Os resultados constataram que aqueles que receberam radioterapia tinham SO e PFS significativamente melhores do que aqueles que não receberam radioterapia. O estudo da Universidade DUKE, publicado em 2012, mostrou que na fase III/IV DLBCL, os pacientes que obtiveram remissão completa após a quimioterapia foram tratados com uma dose mediana de 25 Gy de radioterapia e tinham melhor controlo local e melhor EFS e SO do que os que não tinham radioterapia. Do mesmo modo, no ensaio clínico RICOVER-60, para o subgrupo com tumores superiores a 187,5 px, após 6 cursos de quimioterapia R-CHOP14, 306 pacientes receberam radioterapia e 166 não, numa dose de 36 Gy. Os resultados mostraram que para os pacientes com grandes massas, o seu PFS aos 18 meses foi de 77% para os tratados com radioterapia e 67% para os não tratados com radioterapia, com um valor de P 0,123, sem diferença estatística. Em contraste, para os pacientes que não obtiveram remissão completa após a quimioterapia, o PFS foi mais elevado e estatisticamente significativo para aqueles que foram tratados com radioterapia do que para aqueles que não foram tratados com radioterapia. Se a CR foi alcançada após a quimioterapia, não houve diferença na PFS entre os dois. No entanto, não houve diferença na sobrevivência global entre os tratados com e sem radioterapia. Assim, a partir do estudo RICOVER-60, verificou-se que pacientes idosos que obtiveram RC ou Cru após 6 cursos de quimioterapia R-CHOP14 não beneficiaram de mais radioterapia; em pacientes que obtiveram RP após a quimioterapia e tiveram uma grande massa, a radioterapia melhorou EFS, PFS e OS; e a adição de radioterapia não aumentou a toxicidade do tratamento nem a mortalidade relacionada com o tratamento. Em resumo, na era do tratamento rituximab, a radioterapia de consolidação após a quimioterapia no tratamento do linfoma difuso de grandes células B ainda tem um lugar considerável, mas a população de benefício precisa de ser mais subdividida; enquanto no tratamento da fase III/IV DLBCL, a radioterapia permanece paliativa, mas pode melhorar ainda mais os resultados. No estudo publicado em 2010, constatou-se que de 15 454 pacientes com DLBCL de fase I/II, 6021 receberam radioterapia e 9433 não receberam. Tanto em análises univariadas como multivariadas, verificou-se que a taxa de mortalidade relacionada com o coração era mais baixa nos tratados com radioterapia do que nos tratados sem radioterapia, p<0,0001. Isto pode dever-se ao facto de os pacientes tratados sem radioterapia terem recebido mais quimioterapia contendo antraciclina. < span=""> Alterações nas áreas alvo, doses e técnicas de radioterapia Alterações nas áreas alvo de radioterapia O campo da radioterapia foi a irradiação total ou subtotal dos gânglios linfáticos apenas nos primeiros anos de radioterapia, que incluiu o pescoço bilateral, axila, mediastino, retroperitoneu, vasos ilíacos e gânglios linfáticos inguinais, bem como o baço, com campos grandes e doses elevadas, tipicamente 45 Gy ou mais. A toxicidade a longo prazo associada a doses grandes e mais elevadas de radioterapia não pode ser ignorada, principalmente o aumento da incidência de doenças cardiovasculares e segundos tumores primários. Mais tarde, com a introdução da terapia combinada, o campo de radiação foi gradualmente reduzido e a dose gradualmente diminuída. O denominador comum é o campo de radiação decrescente, que tem sido progressivamente reduzido ao campo regional, o campo envolvido, e a noderadioterapia invasiva (INRT) proposta na Europa em 2007 e a radioterapia de sítio invasivo (ISRT) proposta nos EUA em 2013. No estudo preliminar, verificou-se que a redução do tamanho do campo não resultou num aumento da recorrência local dentro do campo irradiado ou nas margens do campo, sugerindo que a redução da cobertura da radioterapia não afectou o controlo local. Num ensaio clínico aleatório fase III publicado em 2011, uma grande amostra de 1.001 pacientes foi randomizada para 24 grupos de dose Gy e 40-45 Gy para o grupo maligno de grau baixo e para 30 grupos de dose Gy e 40-45 Gy para os 640 pacientes do grupo maligno de grau médio. grupos de dose. Os resultados não mostraram qualquer diferença estatística em OS, PFS e LC entre os grupos de dose baixa e dose alta, independentemente da malignidade, sugerindo que a dose de radioterapia poderia ser reduzida para 30Gy e 24Gy respectivamente, dependendo do grau de malignidade, a partir dos 40-45Gy anteriores. O Rituximab não foi administrado. As técnicas de radioterapia têm vindo a melhorar ao longo da última década e trouxeram mudanças significativas na radioterapia como um todo. A utilização de radioterapia 3D em conformidade e de intensidade modulada em tumores sólidos conduziu a excelentes resultados, e à medida que o campo da radioterapia para linfomas foi sendo reduzido, o campo da radioterapia para linfomas tornou-se cada vez mais semelhante ao dos tumores sólidos. A utilização de radioterapia com prótons em linfoma também tem sido explorada nos últimos anos. A conformalidade e homogeneidade da radioterapia com prótons é melhor do que as linhas de fotões em termos de cobertura do alvo, e a dose para o tecido normal é extremamente baixa. Num estudo de radioterapia com protões para o linfoma de Hodgkin, foi analisada a dose para o coração e as suas subestruturas e verificou-se que a radioterapia com protões reduziu significativamente a dose para o coração e as suas subestruturas, protegendo assim o coração e permitindo uma redução significativa na incidência de doenças cardiovasculares, uma das toxicidades a longo prazo da radioterapia que tem sido criticada no passado. Além disso, o dispositivo de controlo respiratório reduz o efeito da respiração na mobilidade da área alvo da radioterapia ao nível mais baixo possível, reduzindo assim a dose para tecidos normais, especialmente o coração e os pulmões. Em resumo, a redução da área alvo, a redução da dose e o desenvolvimento de técnicas de radioterapia levaram a uma maior redução da toxicidade da radioterapia, mantendo ao mesmo tempo a eficácia do tratamento.
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