Embora o mieloma múltiplo (MM) seja mais comum nos idosos, não é raro em adultos jovens com menos de 50-55 anos de idade. O transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (Allo-HSCT) está a tornar-se cada vez mais aceite como um tratamento eficaz para a MM. Huang Wenrong, Departamento de Hematologia, Hospital Pequim 301
Vantagens do Allo-HSCT: Embora o Allo-HSCT tenha sido utilizado para o tratamento de MM desde 1980, ainda é controverso. Allo-HSCT é a única cura para o MM devido à sua capacidade de remover células tumorais através de quimioterapia de alta dose, à ausência de células tumorais contaminantes no enxerto e ao efeito imunitário do enxerto contra o mieloma múltiplo (GVM). efeito. Patriarca F et al. em Itália relatou recentemente uma vantagem significativa do Allo-HSCT em pacientes refractários recidivados, com um PFS de 2 anos de 42% em 75 pacientes com compatibilidade HLA e apenas 18% em 94 pacientes sem compatibilidade HLA. Descobertas francesas recentes sugerem que o Allo-HSCT também pode melhorar significativamente os resultados e o prognóstico de sobrevivência em doentes com MM primária com factores de alto risco. O European Myeloma Collaborative Group comparou o transplante autólogo de células estaminais hematopoiéticas (AHSCT) com o Allo-HSCT em 357 pacientes com MM primária de 2001-2005, com um tempo médio de seguimento de 61 meses. A taxa de recorrência da doença de 5 anos foi significativamente mais baixa no Allo-HSCT do que no AHSCT (43% vs. 78%). Portanto, os resultados a longo prazo do Allo-HSCT para MM são melhores do que o tratamento convencional ou o AHSCT tanto para pacientes primários como para pacientes refractários recaídos.
Problemas com o Allo-HSCT em MM: A principal razão que limita o uso do Allo-HSCT em MM é que os dados anteriores reportados de mortalidade relacionada com transplantação (TRM) em MM após o Allo-HSCT são de 30-50%. A análise dos dados destes primeiros estudos de TRM elevado na Europa e nos EUA nas décadas de 1980 e 1990 revelou que as principais causas de TRM elevado eram o mau estado geral dos pacientes, os regimes de pré-tratamento em mega-dose, a GVHD grave e as infecções oportunistas. Como a maioria dos pacientes MM são mais velhos, poucos pacientes com Allo-HSCT anteriores são pacientes primários, quase todos são pacientes refractários recaídos, receberam múltiplos regimes de quimioterapia, e os pacientes têm maior comprometimento da função e aptidão dos órgãos; os regimes de pré-tratamento utilizados para aloenxertos de MM são significativamente mais intensos do que os actuais regimes de pré-tratamento padrão Bu/Cy ou TBI/Cy, com altas toxicidade de pré-tratamento e a maior proporção de pacientes que morrem devido à função de múltiplos órgãos A incidência de aGVHD grave é elevada devido à combinação de ciclosporina e cursos curtos de aminoglutetimida, e a fraca função imunitária dos doentes com MM, combinada com um mau estado geral, danos elevados nos tecidos e GVHD grave, tornam os doentes susceptíveis a infecções letais.
Como reduzir o TRM associado ao Allo-HSCT: As complicações infecciosas do Allo-HSCT em MM têm sido significativamente controladas devido às actuais melhorias nos cuidados de apoio e avanços nos medicamentos antibacterianos e antifúngicos. Tal como os doentes com leucemia granulocítica crónica não podem esperar por uma alteração aguda da doença antes de se submeterem ao Allo-HSCT, a MM, como doença de evolução relativamente lenta mas incurável com tratamento convencional, também deve colocar o Allo-HSCT na estratégia global de tratamento uma vez diagnosticado em doentes com MM primária, especialmente aqueles com factores de alto risco ou doentes primários jovens, e não deve esperar até que ocorra uma recaída do estado refractário em que não sejam sensíveis a vários A utilização de regimes de pré-tratamento de dose reduzida (RIC) para Allo-HSCT, em vez de regimes de pré-tratamento mielablativos de mega-dose, pode servir para reduzir a carga tumoral, mantendo o efeito GVM e reduzindo significativamente a TRM. O European Myeloma Collaborative Group relatou recentemente que os doentes primários com MM que receberam Allo-HSCT com RIC tiveram um TRM de apenas 12% durante 2 anos. Uma análise recente do International Bone Marrow Transplant Registry (CIBMTR) de dados relacionados com o Allo-HSCT para MM de 1989-2005 também mostrou um declínio significativo no TRM nos últimos anos, com uma redução significativa no TRM de 100 dias de 33% entre 1989-1994 para 17% entre 2001-2005, e uma redução no TRM de 5 anos de 40% para 28%. Os regimes RIC relatados na última década incluem cerca de duas categorias principais em termos de intensidade: regimes de limpeza de dose reduzida e regimes de não limpeza, com regimes de limpeza de dose reduzida baseados principalmente em fludarabina combinada com marfalan, e regimes de não limpeza baseados principalmente em radioterapia sistémica de dose reduzida ± fludarabina. Não há diferença significativa na incidência de aGVHD de 3º-4º grau, cGVHD extensa e mortalidade relacionada com transplantação entre os dois tipos de regimes RIC, mas o pré-tratamento mieloablativo de dose reduzida tem melhores taxas de implantação de células doadoras, maiores taxas de resposta ao tratamento e menor incidência de progressão da doença do que o pré-tratamento não mieloablativo, pelo que a intensidade do pré-tratamento de transplantação não deve ser reduzida a fim de reduzir o TRM. Como inibidor do proteasoma, o bortezomib não só tem excelentes efeitos anti-mieloma, mas também efeitos imunossupressores. Há estudos de modelos animais que relatam que o bortezomib reduz significativamente a incidência e gravidade do aGVHD após o Allo-HSCT, e há estudos clínicos que relatam que o bortezomib é eficaz no tratamento do cGVHD. Portanto, o bortezomib em combinação com o pré-tratamento do RIC mielablativo pode reduzir ainda mais a carga tumoral in vivo e melhorar o efeito GVM pós-transplante, ao mesmo tempo que utiliza o efeito imunossupressor do bortezomib para prevenir aGVHD e reduzir a incidência de aGVHD grave após o transplante para reduzir a TRM. A incidência foi reduzida de cerca de 30% anteriormente para 10%.
Como melhorar a eficácia do Allo-HSCT para MM: Redução da carga tumoral pré-Allo-HSCT, TRM e a recorrência da doença pós-transplante são os 3 aspectos mais importantes para melhorar a eficácia do MM. As medidas para reduzir o TRM, como descrito anteriormente, e para reduzir a carga tumoral pré-Allo-HSCT são principalmente realizadas através da adaptação das terapias pré-transplante, incluindo o AHSCT antes do Allo-HSCT e a aplicação de regimes quimioterápicos contendo imunomoduladores como a talidomida e novos agentes como o bortezomib como um inibidor do proteasoma. O objectivo do TLC-AH antes do Allo-HSCT é minimizar a carga tumoral e melhorar a eficácia do TLC-AH, permitindo aos pacientes alcançar de preferência um VGPR ou superior antes do TLC-AHSCT. Em comparação com quimioterapia anterior que só podia atingir VGPR ou superior em 5-10% dos pacientes, o actual bortezomib combinado com ralidomida e regime de dexametasona pode atingir VGPR ou superior em quase 70% dos pacientes MM, reduzindo a carga tumoral a um nível muito baixo. De facto, a recorrência da doença pós-transplante é o verdadeiro problema com o Allo-HSCT para a MM. A terapia de manutenção pós-Alo-HSCT e a infusão de linfócitos de dadores pode ser um meio eficaz para prevenir a progressão ou recorrência da doença. progressão ou recaída da doença. O bortezomibe e a talidomida são provavelmente os mais relevantes na terapia de manutenção, ambos têm bons efeitos anti-mieloma e ambos têm um papel no tratamento da GVHD e podem ser capazes de impedir o desenvolvimento de GVHD crónica extensa. A infusão de linfócitos do doador é uma medida eficaz contra recaída do mieloma, mas deve ser utilizada com precaução devido ao potencial para uma deficiência hematopoiética grave de GVHD e da medula óssea do doente. Dada a progressão biologicamente inerte das células do mieloma, as infusões de linfócitos do doador são melhor iniciadas em pequenas doses, usando uma escalada gradual das doses de infusão de linfócitos. Com os avanços nas técnicas de transplante e melhorias na terapia de apoio, a mortalidade relacionada com o transplante de MM após o Allo-HSCT diminuiu significativamente em comparação com o passado. Por conseguinte, o transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas deve ser realizado o mais cedo possível após a minimização da carga tumoral interna do paciente em pacientes com menos de 55-60 anos de idade, com dadores compatíveis com o HLA, com MM refractária recidivante ou primária com factores de mau prognóstico no diagnóstico, se não houver contra-indicações para o transplante. Transplante de células estaminais.