O cancro do pulmão localmente avançado (fase III) é frequentemente definido como um grande tumor (≥5 cm de diâmetro) que invade órgãos vitais tais como o pericárdio, coração, grandes vasos, esófago, e aumento, ou é acompanhado por metástases linfonodais regionais tais como o gânglio linfático mediastinal (N2) e as metástases linfonodais supraclaviculares (N3), mas não órgãos distantes. Para o cancro do pulmão não pequenas células localmente avançadas (fase III), as actuais opções de tratamento à base de platina são a quimioterapia síncrona e a radioterapia sequencial. Uma meta-análise que inclui o estudo NPC-95-01 e o estudo RTOG9410 concluiu que a radioterapia síncrona era superior à radioterapia sequencial, com uma melhoria absoluta no OS de aproximadamente 3 meses. uma meta-análise de 1205 pacientes em 6 estudos publicados no JCO em 2010 concluiu que a radioterapia síncrona era superior à radioterapia sequencial, com taxas de benefício absoluto de 5,7% a 3 anos e 4,5% a 3 e 5 anos, respectivamente. Este benefício deveu-se principalmente ao risco reduzido de futura perda local de controlo e progressão com radioterapia simultânea (HR=0,77, P=0,01), sem efeito significativo em metástases distantes (HR=1,04, P=0,69). Isto estabelece o estatuto da radioterapia simultânea como padrão de tratamento durante um período de tempo considerável no futuro. No NCCN, ASCO, CSCO e outras directrizes importantes, os regimes de radioterapia simultânea baseados em platina são recomendados para pacientes em boa saúde geral. A radioterapia sincronizada melhora a eficácia, e embora a toxicidade pulmonar aguda seja semelhante, a radioterapia sincronizada aumenta significativamente o risco de toxicidade esofágica aguda, com a incidência de toxicidade esofágica de 3º grau e de toxicidade esofágica mais elevada a aumentar de 4% para 18%. Portanto, embora a radioterapia sincronizada seja o padrão de cuidados, o uso de radioterapia sequencial continua a ser comum no mundo real, considerando a sua segurança e tolerabilidade. Apenas 60%-70% dos doentes na Europa e nos Estados Unidos são capazes de receber radioterapia simultânea. Na China, mais de 70% dos hospitais ainda utilizam a radioterapia sequencial como principal modalidade para o cancro do pulmão não pequeno localmente inoperável e avançado. Agora que entrámos na era da imunoterapia, desconhece-se se as vantagens da radioterapia sincronizada ainda existem em comparação com a radioterapia sequencial ou se a combinação de radioterapia sincronizada e quimioterapia levará a mais apoptose de células tumorais, aumentando assim ainda mais a eficácia da imunoterapia. PACIFIC é um estudo clínico controlado por placebo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego fase III. Os pacientes inscritos no estudo eram inoperáveis, pacientes de fase III NSCLC com doença estável após radioterapia radical concorrente, compreendendo um total de 713 pacientes de 235 hospitais em 26 países, agrupados numa proporção de 2:1. O grupo experimental recebeu dulvalizumab, 10 mg/kg, uma vez de 2 em 2 semanas, durante um período máximo de 1 ano. O grupo de controlo recebeu tratamento com placebo. A sobrevivência sem progressão (PFS) foi significativamente melhor no grupo de tratamento de consolidação de dulvalizumabe após radioterapia síncrona do que no grupo placebo (PFS mediana 16,9 meses vs. 5,6 meses, HR=0,55, P<0,001), com uma taxa de PFS de 5 anos de 33,1%. A mediana de sobrevivência (OS) foi de 47,5 meses, comparada com 29,1 meses no grupo placebo, prolongando 18,4 meses e reduzindo o risco de morte em 29% (HR=0,71; 95% CI: 0,57-0,88). As taxas de sobrevivência a 1 ano foram de 83,1% vs. 66,3%, as taxas de sobrevivência a 2 anos foram de 75,3% vs. 55,6%, e as taxas de sobrevivência a 3 anos foram de 57% vs. 43,5%, as taxas de sobrevivência a 4 anos foram de 49,6% vs. 36,3%, e as taxas de sobrevivência a 5 anos foram de 42,9% vs. 33,4%, respectivamente. PACIFIC-6 é um estudo clínico fase II de radioterapia sequencial seguido de consolidação com dulvalizumabe em pacientes com NSCLC de fase III inoperável, com o regime de consolidação de dulvalizumabe ajustado a um ciclo de tratamento de 4 em 4 semanas. O ponto final primário foi uma avaliação de segurança/tolerabilidade, definida como grau 3/4 de reacções adversas potencialmente relacionadas com o tratamento (PRAE) que ocorrem no prazo de 6 meses. Havia 22 pacientes (18,8%) com EAs de grau 3/4 em todo o grupo, mas 5 pacientes (4,3%) com EAs de grau 3/4, e todos os 5 pacientes com EAs de grau 3/4 ocorreram no prazo de 6 meses após o início do dulvalizumab. Os eventos que ocorreram foram pneumonia (2 casos), hipotiroidismo (1 caso), insuficiência adrenal (1 caso), e leucopenia (1 caso). A taxa de remissão objectiva para todo o grupo de pacientes foi de 17,1%, e a sobrevida mediana sem progressão (PFS) foi de 10,9 meses, com uma taxa de PFS de 12 meses de 49,6%. a sobrevida mediana sem progressão (PFS) para pacientes com pontuação PS (0/1) foi de 13,1 meses, com uma taxa de PFS de 12 meses de 50,1%. A mediana de sobrevivência global (OS) foi de 25,0 meses, com uma taxa de OS de 12 meses de 84,1%. GEMSTONE-301 é um estudo aleatório, duplo-cego, controlado por placebo, fase III, concebido para avaliar a eficácia e segurança do sugilizumabe como terapia de consolidação em doentes com NSCLC fase III não previsível que não tenham experimentado progressão da doença após radioterapia síncrona ou sequencial. Um total de 381 pacientes de 50 centros foram inscritos no estudo, dos quais 33,3% receberam radioterapia sequencial prévia, 69,6% tinham uma pontuação de estado de resistência ECOG de 1, 69,0% tinham carcinoma espinocelular, e 28%/55%/16% tinham estado IIIA/IIIB/IIIC, respectivamente. Os doentes foram aleatorizados 2:1 para receberem terapia de consolidação com sugilizumab ou placebo. Uma análise provisória pré-planeada, realizada num seguimento mediano de 14 meses, mostrou que a sobrevivência sem progressão mediana (PFS) foi de 9,0 e 5,8 meses nos grupos sugilizumabe e placebo, respectivamente, como avaliado por um comité central de revisão independente cego (BICR), com sugilizumabe a reduzir significativamente o risco de progressão da doença ou morte em 36% (HR 0. 64, 95% CI 0,48-0,85, P = 0,0026); a taxa PFS de 12 meses foi de 45% vs. 26% e a taxa PFS de 18 meses foi de 39% vs. 23% nos grupos de sugilizumabe e placebo. Os doentes que seguiram radioterapia síncrona ou sequencial mostraram benefícios clínicos. A taxa mediana de PFS foi de 10,5 meses vs. 6,4 meses (HR=0,66) nos grupos sugilizumabe e placebo para pacientes que receberam radioterapia síncrona antes do ensaio e 8,1 meses vs. 4,1 meses (HR=0,59) em ambos os grupos para pacientes que receberam radioterapia sequencial antes do ensaio. Os dados de SO medianos ainda não estão maduros, mas o grupo de SO sugilizumabe mostrou uma clara tendência para o benefício (não atingido vs. 24,1 meses, HR=0,44, 95% CI 0,27-0,73); as taxas de SO a 12 meses foram de 89% vs. 76% e as taxas de SO a 18 meses foram de 82% vs. 60% nos grupos sugilizumabe e placebo. Embora, seja claro para os oncologistas que a radioterapia síncrona é superior à radioterapia sequencial, não é claro se a radioterapia síncrona pode proporcionar uma grande vantagem na era da imunoterapia. Embora, em comparação com a sobrevida mediana de 25 meses com radioterapia sequencial PACIFIC-6, a sobrevida mediana com radioterapia síncrona PACIFIC atingiu 47,5 meses. No entanto, afinal, o estudo PACIFIC-6 baseou-se em mais pacientes mais velhos e com comorbidades. Talvez os resultados da análise final de sobrevivência de GEMSTONE-301 nos digam a resposta. Em qualquer caso, os resultados do estudo PACIFIC dizem-nos que os dados de que um terço dos pacientes com cancro do pulmão inoperável (fase III) inoperável de células não pequenas tratados com radioterapia simultânea seguida de consolidação dulvalizumab não irá experimentar a progressão da doença durante cinco anos é suficientemente espantoso. Portanto, para pacientes com cancro do pulmão não pequeno localmente avançado (fase III) em bom estado geral, o regime de radioterapia simultânea deve ser a escolha preferida!