I. Questões de quimioterapia Em 1995, o British Medical Journal publicou os resultados de uma meta-análise abrangendo 52 TCR num total de 9387 doentes com cancro do pulmão, mostrando que a quimioterapia prolongou significativamente a sobrevivência em doentes com NSCLC em comparação com os melhores cuidados de apoio (1), estabelecendo o estado da quimioterapia numa perspectiva médica baseada em provas e mostrando os seus benefícios apenas em doentes tratados com regimes contendo platina O estudo ECOG1594 (2) mostrou um aumento significativo na sobrevivência dos pacientes com NSCLC. O estudo ECOG1594 (2) comparou a eficácia de quatro (cisplatina/paclitaxel, carboplatina/paclitaxel, cisplatina/gemcitabina, cisplatina/doxorubicina) agentes quimioterápicos de 3ª geração com regimes de combinação à base de platina. Não houve diferenças significativas em OS e PFS entre os quatro regimes de quimioterapia. A combinação difásica de platina foi mais eficaz do que a quimioterapia de agente único, mas a adição de medicamentos a esta (combinação tripla ou quádrupla) não aumentou a eficácia, mas aumentou os efeitos adversos. Actualmente, os regimes difásicos de platina continuam a ser o padrão de cuidados para o tratamento de primeira linha do cancro do pulmão. Não há diferença na eficácia entre os regimes de quimioterapia tripla à base de platina (vincristina, paclitaxel, gemcitabina, doxorubicina) + platina. Os resultados comparando a eficácia dos regimes difásicos de doxorubicina + cisplatina à base de platina com a de tripla geração + regimes de tripla geração de doxorubicina + gemcitabina sugerem que esta última não mostrou superioridade. (3) Comparando a eficácia de 4 e 6 ciclos de quimioterapia à base de platina para pacientes com NSCLC de fase IIIB e V, o aumento do número de ciclos de quimioterapia não prolongou o tempo de sobrevivência global e a sobrevivência de um ano, mas sim aumentou as toxicidade. É evidente que a continuação da quimioterapia de primeira linha de duas drogas até à progressão da doença após quatro a seis ciclos de terapia de primeira linha não proporciona um benefício de SO e não é aconselhável (4). Esta é também a razão para “esperar” que os pacientes recaiam ou progridam antes de iniciar a terapia de segunda linha. Estes resultados sugerem que os actuais agentes e regimes quimioterápicos atingiram um patamar e que devem ser procuradas novas modalidades e estratégias de tratamento para melhorar o prognóstico e os resultados dos doentes com cancro do pulmão. Os resultados dos estudos ECOG 4599 e AVAiL mostraram que a combinação do inibidor de angiogénese bevacizumab (Avastin) e a quimioterapia tem uma vantagem de sobrevivência. Estudos de Endo em combinação com regimes de TC também demonstraram um melhor benefício clínico do que apenas a quimioterapia, enquanto os estudos de EGFR-TKI em combinação com a quimioterapia não conseguiram demonstrar uma eficácia acrescida. Contudo, o estudo FASTACT (5), que incluiu 19 centros de investigação em sete países e regiões, sugeriu uma vantagem prognóstica significativa para o NSCLC avançado com quimioterapia (gemcitabina + platina) sequencial a troque em comparação com o grupo de quimioterapia sozinho (gemcitabina + platina) na primeira linha. Os seus ORR e PFS eram ambos melhores do que os do grupo de quimioterapia sozinho. A terapia medicamentosa orientada em combinação com a quimioterapia de forma sequencial pode proporcionar maiores benefícios aos pacientes. A terapia de manutenção é outra estratégia para melhorar a eficácia da quimioterapia. A terapia de manutenção parece ser mais agressiva e proactiva do que interromper a terapia de primeira linha após a remissão da terapia de primeira linha, porque aumentar o curso da terapia apenas aumenta os efeitos adversos e não a eficácia, esperando por uma recaída e depois iniciar a quimioterapia de segunda linha. Muitos estudos dos últimos anos sugeriram também que a terapia de manutenção pode ser uma estratégia de tratamento clinicamente valiosa. A estratégia de manutenção pode ser conseguida continuando o regime eficaz de duas drogas de primeira linha até à progressão, que é essencialmente uma continuação do tratamento de primeira linha. Como mencionado acima, esta abordagem não prolonga a sobrevivência global.2 Terapia de manutenção com um terceiro agente quimioterápico de armadura, o chamado prodrug maintenance: gemcitabine é claramente benéfica para a terapia de manutenção, aumentando significativamente o TTP do paciente. paclitaxel e vincristine aumentam os efeitos adversos sem benefício.3 Terapia de manutenção com um agente quimioterápico de segunda linha, doxorubicina ∖ pemetrexed, conhecido como doxorubicina. terapia de manutenção com pemetrex, a chamada manutenção por troca de drogas: a primeira não é clara. A eficácia deste último foi estabelecida pelo estudo JMEN (6), onde os pacientes do grupo pemetrexado tinham um PFSDCR mais longo do que os do grupo placebo. Foi este estudo que levou a FDA dos EUA a aprovar o pemetrexed para terapia de manutenção após o controlo de primeira linha dos pulmões}.4 Fármacos G para terapia de manutenção: tanto o gefitinib como o erlotinib para terapia de manutenção são apoiados pela literatura. O estudo WJTOG0203 analisou pacientes tratados com gefitinib após a quimioterapia apenas e após 3 ciclos de quimioterapia, respectivamente, e mostrou que a difteria platina O estudo SATURN (7), envolvendo 152 centros de investigação em 29 países, mostrou que o tratamento de manutenção com erlotinib após quimioterapia em pacientes com NSCLC avançado melhorou significativamente as taxas de remissão de tumores em comparação com o grupo placebo, com significativamente mais pacientes com mais de 12 semanas de controlo da doença, e foi bem tolerado . Devemos ter confiança no tratamento do cancro do pulmão, prosseguir activamente a exploração e reportar o optimismo. Contudo, devemos também reconhecer a seriedade e urgência do problema, e ter um certo sentido de pessimismo e crise. O número de fármacos e a eficácia da quimioterapia de primeira linha tendem a entrar num planalto. O desenvolvimento de novos medicamentos está atrasado em relação ao desenvolvimento da doença, a eficácia dos novos medicamentos é limitada, e o futuro da quimioterapia de primeira linha é confuso. Foi mesmo sugerido que o tratamento ideal para o cancro do pulmão deve aguardar uma alternativa à quimioterapia. A situação actual para o tratamento de segunda linha é que é mais difícil tratar doenças avançadas que já foram submetidas a falhas de quimioterapia, e as opções são ainda menos, com apenas pemetrexia e doxorubicina disponíveis, e a situação actual é que a doxorubicina já é utilizada como medicamento de primeira linha em muitas situações clínicas. Quanto à terapia de manutenção, é essencialmente uma opção inevitável com pouco sucesso e controvérsia. A terapia medicamentosa orientada está dividida em pequenas moléculas TKI e grandes anticorpos monoclonais de moléculas. Os dois principais estudos que confirmaram a eficácia do TKI são o ISEL e o BR-21 ( 8). Ambos estes estudos inscreveram pacientes que tinham falhado a quimioterapia. Assim, a utilização de TKI foi inicialmente introduzida no tratamento do cancro do pulmão como uma medida de tratamento de segunda linha. Inicialmente, houve confusão quanto à razão pela qual a eficácia dos TKI era específica da população. Estudos revelaram que a eficácia do TKI depende da mutação do EGFR. Aqueles com a mutação tiveram uma boa eficácia, enquanto aqueles com o tipo selvagem foram quase ineficazes. Os doentes com cancro do pulmão de etnia amarela têm uma elevada taxa de mutações no EGFR e, por conseguinte, têm uma boa eficácia nesta população. Uma das principais razões para o término antecipado do estudo TORCH (9) com erlotinibe de primeira linha seguido de gemcitabina/cisplatina de segunda linha foi que o ensaio não foi concebido para estratificar geneticamente os pacientes para a inscrição. As mutações no gene KRAS são um preditor negativo da eficácia da TKI. A terapia medicamentosa orientada é um novo horizonte na gestão oncológica, uma nova via e uma tentativa de grande valor após terem sido expressas preocupações sobre o estatuto e o futuro da quimioterapia no tratamento oncológico. Com base em resultados promissores em pacientes que falharam na quimioterapia, a TKI tem sido utilizada para o tratamento de manutenção de pacientes em remissão na terapia de primeira linha, também com bons resultados. Como mencionado acima. Em contraste com a estratégia de primeira linha, segunda linha e depois de manutenção dos agentes quimioterápicos, a estratégia TKI foi “invertida”, tendo a sua eficácia sido primeiramente conseguida no tratamento de segunda linha em pacientes que falharam na quimioterapia, oferecendo esperança. Por conseguinte, a intenção de reavaliar o seu estatuto e expandir o seu pensamento é lógica. “Seria possível poupar os pacientes à dor e ao custo financeiro da quimioterapia se, no início, fossem administrados medicamentos específicos à população favorecida, em vez de uma terapia de segunda linha após o fracasso da quimioterapia ou de uma terapia de manutenção após a quimioterapia para DD? O estudo IPASS (10) utilizou selectivamente gefitinib para o tratamento de primeira linha dos nós NSCLC com base na presença ou ausência de mutações do gene EGFR e descobriu que sleddingв pangasin i.e. + carboplatina estabeleceu assim o TKI como tratamento de primeira linha. De facto, os resultados dos estudos actuais sobre a terapia com medicamentos específicos também podem ter uma fase de planalto. Após a fase de planalto da quimioterapia, devemos agora estar preparados para a possível fase de planalto da terapia com medicamentos específicos? Outra questão ao colocarmos a terapia com medicamentos específicos na primeira linha E é, será que depois escolhemos a quimioterapia quando o medicamento específico do paciente falha? III. a questão da cura versus prevenção A incidência do cancro do pulmão está a aumentar a nível mundial e a epidemiologia dá-nos a impressão de que quanto mais desenvolvida for a chamada civilização moderna, maior será a incidência. As taxas de incidência de cancro do pulmão na Europa Oriental, América do Norte, Europa do Sul, Europa Ocidental e Europa do Norte são respectivamente 65,1/100.000, 61,7/100.000, 56,9/100.000, 50,9/100.000 e 44,3/100.000 para os homens; e 8,7/100.000, 35,6/100.000, 9,2/10, 12,0/100.000 e 21,3/100.000 para as mulheres. Na Ásia Pacífico, as taxas de incidência na China, Austrália e Nova Zelândia, Japão, Ásia Ocidental, Sudeste Asiático e Sul da Ásia foram: 42,2/100,000, 39,1/100,000, 38,1/100,000, 33,1/100,000, 27,1/100,000, e 11,9/100,000 para os homens; e 19,0/100,000, 17,4/100,000, 12,3/100,000, 5,5/100,000 para as mulheres O número de mulheres na região de África foi de 19,0/100,000, 17,4/100,000, 12,3/100,000, 5,5/100,000, 8,9/100,000, 2,4/100,000. As taxas de incidência de cancro do pulmão na África Central, Oriental e Ocidental na região africana são de 4,7/100.000, 3,6/100.000 e 2,4/100.000 para os homens e 0,7/100.000, 2,2/100.000 e 0,6/100.000 para as mulheres, respectivamente. (11) Tais características de distribuição geográfica e tendências epidemiológicas sugerem que existe alguma associação regular entre a incidência do cancro do pulmão e o desenvolvimento da civilização moderna. Embora os países desenvolvidos tenham gozado do conforto da industrialização, também sofreram com a poluição ambiental que ela provocou. Após a dor, houve alguma reflexão, acção, vigilância e contenção, e foram tomadas uma série de medidas para prevenir a poluição do ar e ajustar a estrutura industrial, mas o aumento da incidência de cancro do pulmão não parou, pelo menos por enquanto. Isto levanta a questão: como evitar danos e tender a beneficiar da tendência histórica de acelerar de forma justa o nosso desenvolvimento e satisfazer as nossas crescentes necessidades materiais e culturais? É certo que isto não é algo que médicos e cientistas de laboratório cujos horizontes e pensamento estão inevitavelmente confinados à sua própria especialização possam resolver dedicando os seus interesses ou o trabalho da sua vida exclusivamente à descoberta de um gene, ao desenvolvimento de uma droga, ao alívio de alguns pacientes. Isto deve assentar num pensamento social, numa acção integrada, numa análise desapaixonada infundida de filosofia e humanismo, antes de se poder chegar a decisões. O problema só pode ser resolvido quando os produtores involuntários de cancro do pulmão a montante e as pessoas exaustas e ansiosas que tentam acabar com ele a jusante reconhecem a gravidade do problema, quando é estabelecido um código de conduta unificado a nível macro e quando é alcançado um consenso sobre os objectivos a estabelecer. Embora tenham sido investidos muitos esforços, recursos humanos, materiais e financeiros na investigação sobre o tratamento do cancro do pulmão, não devemos concentrar-nos noutra perspectiva. A relação entre a civilização e a doença da civilização no processo de modernização, e a reflexão sobre o humanismo que esta relação implica, obriga-nos a olhar atentamente para os prós e os contras da civilização, as bênçãos e as maldições do desenvolvimento!