A anemia hemolítica auto-imune (AIHA) é uma anemia hemolítica causada por uma perturbação da função imunitária do doente, resultando na produção de auto-anticorpos e/ou complemento adsorvidos à superfície dos glóbulos vermelhos, levando a um aumento da taxa de destruição de glóbulos vermelhos.
A causa da produção de anticorpos anormais ainda não é clara e a anemia pode ser devida a auto-anticorpos viáveis (80-90%), anticorpos inativos ou anticorpos conjugados. Esta anemia pode ser dividida em duas categorias principais: hemólise imunitária primária (idiopática) e secundária, esta última incluindo linfomas, leucemias, doenças do tecido conjuntivo, certas doenças infecciosas, doenças infecciosas crónicas e factores farmacogénicos.
Em muitos casos, o que é inicialmente considerado primário é mais tarde considerado como sendo causado por uma doença subjacente. Os doentes são positivos para o teste directo ou indirecto de anticorpos anti-humanos da globulina ((Coombs), que podem ser anti-erythrocyte IgM e IgG. A pneumonia por micoplasma e a procariose infecciosa podem causar anticorpos do conjunto de condensação. A terapia com glucocorticóides é eficaz, com prednisona 1mg/kg/d, e as plaquetas podem ser corrigidas na presença de trombocitopenia.
I. Epidemiologia
A AIHA pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos doentes tem mais de 40 anos de idade, com um pico de incidência aos 70-80 anos de idade. Há mais mulheres do que homens. Não existem diferenças significativas entre as raças. A agregação familiar não é óbvia, com relatos isolados de vários pacientes com AIHA numa família, mas todos eles são secundários a outras doenças auto-imunes ou distúrbios linfoproliferativos.
Foram publicados dados sobre a composição dos casos AIHA em Xangai, Tianjin e Pequim, China, e não foi relatada qualquer incidência populacional. A doença pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum nos adultos e ligeiramente mais comum nas mulheres do que nos homens. Os casos primários são responsáveis por aproximadamente 45% dos casos.
Etiologia
A doença pode ser primária ou secundária a doenças do tecido conjuntivo (lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatóide, esclerodermia), tumores do sistema hematopoiético (leucemia linfocítica crónica, linfoma, mieloma), infecções (micoplasma pneumonia, mononucleose infecciosa), drogas (levodopa ou metildopa, etc.), colite ulcerosa, etc. Os glóbulos vermelhos do paciente são normalmente considerados normais, mas têm anticorpos incompletos – Ig e/ou adsorvidos na sua superfície durante muito tempo. Os glóbulos vermelhos sensibilizados não são hemolisados dentro dos vasos sanguíneos, mas são destruídos por macrófagos dentro do sistema monócito-macrófago, ou apenas uma parte da membrana pode ser arrastada para a digestão.
Como a membrana se perde continuamente, acaba por se tornar uma célula esférica, que é retida dentro do cordão esplénico e engolfada. A destruição dos glóbulos vermelhos sensibilizados pelo baço pode ser acelerada se ambos os IgG e podem estar presentes na membrana. A destruição de células alergénicas por macrófagos é determinada tanto pela “fixação” como pela “absorção”. O receptor está associado a ‘fixação’ enquanto que a ‘captação’ depende do receptor IgG-Fc. Os dois receptores têm um efeito sinérgico um sobre o outro. Se for anexada sozinha, a hemólise não é grave pois não é mais ingerida e não resulta em fagocitose. Os eritrócitos anexados são mais frequentemente destruídos pela retenção no fígado, devido ao fluxo abundante de sangue no fígado, que tem mais células fagocitárias.
III. patogénese
A patogénese da AIHA envolve principalmente a produção de anticorpos contra autoerythrocytes e a ocorrência de hemólise.
1. produção de anticorpos
(1) Mutação de antígeno
(2) Produção de anticorpos anormais
(3) Cross-imunidade
2. ocorrência hemolítica
(1) Hemólise extravascular: Os anticorpos para os autocélulas (principalmente anticorpos quentes) ligam-se aos glóbulos vermelhos (por vezes incluindo glóbulos brancos e plaquetas), causando uma alteração na conformação da extremidade Fc do anticorpo e activando uma pequena quantidade de complemento para fazer com que uma certa quantidade de C3b/C4b adira à membrana dos glóbulos vermelhos. Quando a quantidade de eritrócitos destruídos excede a quantidade de eritrócitos produzidos pela medula óssea, o corpo torna-se anémico; quando os monócitos libertam mais metabolitos da destruição de eritrócitos – bilirrubina indirecta – causa perturbações do metabolismo da bilirrubina e hiperbilirrubinemia (icterícia, aumento da bilirrubina sérica indirecta, aumento do urobilinogénio ou urobilina Quando este tipo de hemólise ocorre repetidamente e durante um longo período de tempo, o sistema de macrófagos mononucleares irá proliferar de forma reactiva e o aumento do fígado e do baço irá ocorrer.
(2) Hemólise intra-vascular: certos anticorpos auto-erythrocyte (principalmente anticorpos frios) ligam-se aos eritrócitos nos vasos sanguíneos, fazendo-os aglutinar e ao mesmo tempo ligar e activar o complemento; o complemento destrói directamente os eritrócitos, causando assim hemólise intravascular. Quando a hemólise excede a capacidade compensatória da medula óssea, o corpo torna-se anémico. A hemólise intra-vascular também leva a uma hemoglobinemia hiper livre: aumento da hemoglobina livre de plasma (FHb), diminuição da ligação HP, aumento da meta-hemoglobina albumina, diminuição da proteína de ligação à meta-hemoglobina e aumento da ligação meta-hemoglobina – methaemoglobina. Hemoglobinúria e hemoglobinúria férrica ocorrem quando o aumento da FHb excede a capacidade de ligação da HP, e observa-se um teste de sangue oculto positivo à urina e um teste Rous positivo à urina.
As ocorrências repetidas de hemoglobinúria podem também causar deficiência de ferro e zinco e agravar ainda mais a anemia. A FHb ligada por HP é metabolizada e decomposta em macrófagos mononucleares e pode causar icterícia e hepatoesplenomegalia. Os glóbulos vermelhos conjugados com anticorpos nos vasos sanguíneos podem também afectar a circulação periférica, causando o fenómeno de Raynaud na pele, etc. O tipo e o título dos anticorpos auto-erythrocyte afectam o grau de hemólise intravascular. Quando os anticorpos frios são aglutininas frias, a maioria activa o complemento completo e leva a hemólise intravascular, enquanto apenas alguns glóbulos vermelhos sensibilizados não activam o complemento. Quando o anticorpo frio é um anticorpo D-L (Do-nath-Landsteiner), é muito provável que fixe o complemento a baixas temperaturas e active todo o complemento a 37°C, resultando numa hemólise intravascular mais grave. Claro que, para o mesmo anticorpo, quanto mais alto o título, mais grave é a hemólise.
IV. Manifestações clínicas
As manifestações clínicas da doença são diversas e variam em gravidade. O início da doença é geralmente lento, manifestando-se frequentemente como fraqueza e vertigem geral, sendo a febre e a hemólise menos comuns. A forma aguda é geralmente vista em crianças, mas por vezes em adultos, muitas vezes com um historial de infecção viral. O início é rápido, com arrepios, febre alta, dores nas costas, vómitos, diarreia e, em casos graves, choque, e manifestações neurológicas que vão desde a dor de cabeça, irritabilidade ao coma.
Mais de metade dos pacientes têm esplenomegalia ligeira a moderada, 1/3 têm hepatomegalia moderada, e em alguns casos pode haver gânglios linfáticos aumentados. Algumas das manifestações clínicas menos comuns são: dispneia, desconforto gastrointestinal, urina cor de molho de soja, angina pectoris, insuficiência cardíaca, edema, etc.
V. Tipagem clínica
De acordo com a temperatura necessária para o anticorpo actuar sobre os glóbulos vermelhos, existem três tipos: tipo de anticorpo quente, tipo de anticorpo frio e tipo de anticorpo misto quente e frio.
(1) Anticorpos quentes tipo AIHA: Os anticorpos quentes são normalmente mais activos a 37°C, principalmente IgG e alguns IgM. Existem dois tipos de causas secundárias: idiopáticas e secundárias. As causas secundárias incluem malignidade, doenças do tecido conjuntivo, infecções virais, hipogamaglobulinemia, colite ulcerativa, gravidez de feto Rh-positivo em mulheres Rh-negativas, hiperemese, dermatomicose ovárica, etc.
(2) Anticorpos frios tipo AIHA: Os anticorpos frios são mais activos a 20°C, principalmente IgM. A IgM da lecitina é vista principalmente na síndrome da lectina fria, que pode causar directamente aglutinação eritrocitária na circulação sanguínea. A síndrome da aglutinina fria pode ser secundária à pneumonia por micoplasma e à mononucleose infecciosa, e a hemoglobinúria fria paroxística pode ser secundária a infecções virais ou de sífilis.
(3) Mistura de anticorpos quentes e frios AIHA: tanto os anticorpos quentes como os frios estão presentes.
VI. Diagnóstico.
O diagnóstico da doença não é difícil com base nas manifestações de anemia, reticulocitose e um teste directo positivo da globulina anti-humana. No entanto, a causa primária da doença deve ser procurada.
Testes laboratoriais.
Os testes laboratoriais para a AIHA são frequentemente realizados por esta ordem.
Determinar se existe anemia → se é anemia hemolítica → se é AIHA → se é primária ou secundária. Os principais testes incluem testes gerais e testes especiais.
1. testes gerais
Os testes gerais para a AIHA são utilizados para determinar se o paciente é anémico, hemolítico, tem sinais de auto-imunidade ou outras doenças primárias. Se o doente sofre de AIHA, as seguintes descobertas são frequentemente encontradas.
(1) Imagem do sangue: anemia ou com diminuição da contagem de plaquetas e glóbulos brancos e aumento da contagem de reticulócitos (que pode ser significativamente diminuída em caso de crise de envio de sangue).
(2) Imagem da medula óssea: Na maioria das vezes, anemia proliferativa (a linhagem vermelha é predominantemente de medula média a vermelha jovem); em crise aplástica, as alterações da medula óssea da anemia aplástica podem estar presentes.
(3) Plasma ou soro: hiperhaemoglobinemia e/ou hiperbilirrubinemia.
(4) Urina: urobilinogénio elevado ou Hb elevado livre ou hematoxilina com elevado teor de ferro.
(5) Indicadores imunológicos: os níveis de gamaglobulina podem ser elevados, os níveis de C3 podem ser diminuídos, e podem estar presentes anomalias em anti-O, sedimentação, factor reumatóide, anticorpos anti-nuclear, anticorpos anti-DNA, etc.
(6) Outros testes: incluindo testes cardiopulmonares, hepáticos e de função renal, diferentes doenças primárias podem ter diferentes manifestações em diferentes órgãos.
2. testes específicos
São utilizados testes específicos para determinar se o doente tem anticorpos para os seus próprios glóbulos vermelhos, que tipo de anticorpos estão presentes e qual é o título de anticorpos.
(1) Teste directo de Coombs
(2) Teste de Coombs Indirecto
(3) Teste de aglutinina a frio
(4) Teste Pawn-Lan
(5) Ensaio de aglutinação de hemácias tratadas com enzimas
(6) Identificação específica do antigénio do grupo sanguíneo dos anticorpos auto-erythrocyte
Além dos testes acima mencionados, existem métodos mais sensíveis de medição de anticorpos utilizando a proteína A 125I-estafilocócica, radioimunoensaio e imunoensaio enzimático. Estes métodos ainda não estão amplamente disponíveis, mas são importantes para reduzir o número dos chamados “Coombs test AIHA negativos”.
Outros testes auxiliares: ultra-som, ECG, etc. são opcionais dependendo da apresentação clínica, sintomas e sinais da doença.
VII. tratamento.
1.Etiological tratamento: procurar activamente a causa primária e tratar a doença primária.
2. os glicocorticóides são a primeira escolha para o tratamento desta doença. O mecanismo de acção é inibir os linfócitos de produzir anticorpos para os seus próprios glóbulos vermelhos, reduzir a afinidade dos anticorpos com os glóbulos vermelhos e inibir os macrófagos de limpar os glóbulos vermelhos ligados. É tão eficaz durante a gravidez como durante a não-gravidez. A maioria dos estudiosos acredita que é melhor não o utilizar no início da gravidez, mas sim usá-lo cautelosamente no meio da gravidez e ter menos efeito sobre o feto nos últimos três meses de gravidez. A dose deve ser iniciada adequadamente, não deve ser reduzida demasiado depressa e mantida por muito tempo. Tomar a prednisona como exemplo, a dosagem é de 1-1,5mg/(kg?d), dividida em 3-4 doses orais, os sintomas clínicos serão aliviados primeiro, e os glóbulos vermelhos aumentarão rapidamente após cerca de 1 semana. Se o tratamento for ineficaz durante 3 semanas, outros tratamentos têm de ser rapidamente alterados.
Se eficaz, após a hemólise ter cessado e os eritrócitos terem voltado ao normal, reduzir gradual e lentamente a dose. A dose diária deve ser reduzida em 10-15mg por semana, e após a dose diária atingir 30mg, a dose diária deve ser reduzida em 5mg por semana ou a cada 2 semanas para 15mg por dia, e depois em 2,5mg a cada 2 semanas. Remissão a longo prazo após a descontinuação das hormonas. Se pelo menos 15mg de prednisona forem utilizados diariamente para manter a remissão do quadro sanguíneo, deve ser considerada uma mudança para outras terapias.
3. esplenectomia é o órgão que produz anticorpos e é o principal local de destruição de glóbulos vermelhos alérgicos. Embora os glóbulos vermelhos ainda estejam sensibilizados após a esplenectomia, o efeito dos anticorpos sobre a duração de vida dos glóbulos vermelhos é grandemente reduzido. Alguns contam 316 pacientes esplenectomizados com uma eficiência pós-operatória de 60%. A literatura descreve que a esplenectomia pode ser mais eficaz naqueles com um teste indirecto negativo de globulina anti-humana ou de IgG de anticorpos. A esplenectomia durante a gravidez é preferível à cirurgia no meio da gravidez. As hormonas ainda são eficazes em casos de recidiva pós-operatória.
Os medicamentos imunossupressores não são recomendados durante a gravidez, mas podem ser usados após o parto. As drogas comummente utilizadas são: azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato, etc. São principalmente utilizados nos casos em que a terapia hormonal e a esplenectomia não são remessas; onde a esplenectomia é contra-indicada; onde a prednisona é necessária a 10mg por dia ou mais para manter.
5, outras terapias anti linfócitos globulina, anti-timócitos globulina, ciclosporina, etc., ainda se encontram em fase de prática. Grandes doses de gamaglobulina humana por via intravenosa ou troca de plasma são eficazes, mas o efeito não é duradouro.
6. a transfusão de sangue não é recomendada se a anemia não for grave; na anemia grave, os glóbulos vermelhos lavados com soro fisiológico podem ser considerados em casos de emergência.
VIII. Prognóstico
A maioria dos pacientes com tratamento primário responde bem à medicação, e o quadro sanguíneo pode voltar ao normal dentro de um mês ou vários meses, mas é necessário tratamento de manutenção. Os pacientes recorrentes têm um resultado fraco, variando de vários meses a vários anos, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 50%. O prognóstico varia com a doença original, com os que têm infecções secundárias a serem curados quando a infecção é controlada; os que têm doença do sistema de colagénio ou tumores têm um mau prognóstico, e os que têm síndrome de Evans são difíceis de curar e podem morrer devido a hemorragias.