Embora tenha havido muitos avanços no campo das terapias minimamente invasivas e direccionadas para tumores renais ao longo dos últimos anos, tem havido poucas revisões actualizadas sobre o lipoma do músculo liso vascular renal (LMA). A epidemiologia, fisiopatologia, apresentação clínica, diagnóstico e estratégias diferenciais de diagnóstico e gestão da LMA renal foram exaustivamente revistas pelo Professor Flum et al da Northwestern University e publicadas online no Journal of Urology em Novembro deste ano.
Epidemiologia
Estudos no Japão mostraram que a incidência da LMA renal é de aproximadamente 0,13%, com 0,22% nas mulheres e 0,1% nos homens, sendo a incidência nas mulheres duas vezes superior à dos homens. A incidência de LMA renal é geralmente dividida em duas categorias: a forma puramente disseminada e a forma combinada com esclerose tuberosa (TSC) ou linfangioleiomiomatose (LAM). Uma vez que o CET é mais comum do que a LAM na prática clínica, apenas uma breve descrição do CET é dada neste artigo.
Esclerose tuberosa
A LTC é uma doença autossómica dominante com uma prevalência de 1 em 14.000 a 1 em 12.000 crianças menores de 10 anos no Reino Unido e uma prevalência de 1 em 6.000 recém-nascidos. 55% dos doentes com LTC têm LTC renal e foi documentado que até 90% dos doentes têm LTC renal, e além da LTC múltipla em ambos os rins, existem também lesões múltiplas no sistema nervoso central, pele e outros sistemas. A LMA renal com TSC é mais comum em pessoas com 20-30 anos, enquanto a LMA renal disseminada é mais comum em pessoas com 40-50 anos de idade.
Os dois genes que codificam o hamartin e a tuberina interagem para formar heterodímeros que inibem a activação anormal da via mTOR. De acordo com as estatísticas, 2/3 dos pacientes com CET têm mutações nas CET1 e CET2, o que pode levar à desregulamentação de uma série de actividades biológicas como o crescimento, proliferação e migração celular, bem como a angiogénese, levando ao desenvolvimento de tumores.
Outras manifestações clínicas de CET incluem rabdomiossarcoma cardíaco, malformações da retina, desmoplakia, manchas de pele de tubarão e angiofibromas faciais. Os testes genéticos não só ajudam a confirmar o diagnóstico de CET, como também permitem uma despistagem precoce dos membros da família com CET.
Apresentação clínica
Devido à disponibilidade de TC e RM, mais de 80% da LMA renal é detectada incidentalmente, com menos de 15% dos doentes a apresentarem hematúria e até menos de 10% com choque. A tríade clássica do cancro renal (CCR) – dor nas costas, hematúria e massas palpáveis – está presente em 37% a 41%, 11% a 35% e 11% a 24% da LMA renal, respectivamente.
Na LMA renal esporádica, o maior tumor tem geralmente menos de 4 cm de diâmetro, enquanto que na LMA renal, o tumor não só tem um diâmetro maior (3,5-19,3 cm), como também é mais susceptível de envolver ambos os rins.
Imagiologia
A TC e a RM tornaram-se os instrumentos mais utilizados e mais importantes para o diagnóstico da LMA renal, uma vez que a apresentação clínica tem um valor limitado devido à baixa especificidade dos sintomas. Se houver gordura na massa renal, a LMA renal é a primeira coisa em que se deve pensar, pois há uma incidência muito baixa de gordura no CCR. O ultra-som não é geralmente recomendado para o diagnóstico de LMA renal, mas pode ser usado como um teste de seguimento se o diagnóstico de LMA renal for claro na TC.
O CT é agora o teste preferido para a LMA renal devido à sua excelente sensibilidade e especificidade, bem como à sua eficiência e rapidez. Mesmo as massas inferiores a 2 cm podem ser distinguidas pela presença de gordura na imagem (ver figura 1). Um valor de CT inferior a -15 Hu é geralmente considerado como um componente gordo, mas em 4-5% da LMA renal a sombra hipointensa típica não é vista na CT porque o teor de gordura é demasiado pequeno ou porque o tumor é obscurecido por hemorragia. Neste caso, pode ser facilmente confundido com RCC.
A ressonância magnética tem um valor diagnóstico único para LMA renal com baixo teor de gordura (ver Figura 1). Se a RM de contraste de fase for utilizada e tanto a gordura como a calcificação forem vistas na imagem, então é mais provável que seja CCR, uma vez que a calcificação é extremamente rara na LMA renal. Ao contrário da TC, a RM não acarreta o risco de radiação ionizante e não requer um rastreio melhorado, tornando-a particularmente adequada para doentes com insuficiência renal.
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Figura 1. (a) A TC melhorada mostra uma massa exófita na porção anterior média do rim direito, predominantemente gorda; (b) T2 na RM ao mesmo nível da TC, a massa é hipossinal devido à fibrose; (c) T1 na RM ao mesmo nível da TC, a massa é de alto sinal com um componente gordo visível dentro dela, típico da LMA; (d) Sequência de compressão lipídica T1 melhorada com sinal reduzido na área gorda, também uma característica da imagem da LMA. (d) Sequência de compressão lipídica T1 pós-reforço com sinal reduzido na área gorda, também uma característica da imagem de AML
Se a massa aparecer como um sinal elevado T1 na RM e se tornar hipossinal após compressão da gordura, isto sugere uma elevada probabilidade de LMA renal. AML com um baixo teor de gordura pode mostrar um sinal relativamente baixo T2 porque tem uma abundância de células musculares lisas.
A sombra negra aguda na interface água gorda vista na recente ressonância magnética isotrópica e na fase inversa (ver Figura 2) é também um sinal típico para o diagnóstico de LMA renal, particularmente se a massa for pobre em gordura e o tumor for <3 cm. No entanto. A ressonância magnética pode demorar mais tempo do que a TC e é mais cara.
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Fig. 2. (a) Imagem de CT de realce coronal, mostrando um pólo inferior renal direito de 1,4 cm com realce no lado lateral inferior (diferença nos valores de CT entre pré e pós realce 45 Hu) e uma sombra pontiaguda no meio, que se suspeita ser um componente de gordura e que precisa de ser distinguida da LMA e do CCR com redução de gordura; (b) sem realce, a sombra de alto sinal indicada pela seta branca em T1 é consistente com a vista de CT; (c) após o realce, a massa é realçada em T1 (d) sombra negra afiada na junção de água gorda na ressonância magnética, isotrópica e antifásica, que é uma gordura
Patologia
Histologicamente, a LMA renal é de origem mesenquimatosa e consiste em três componentes: vasos sanguíneos heterogéneos, miócitos em forma de fuso e gordura madura, geralmente numa proporção variável. Pensa-se agora que a LMA renal tem origem em células perivasculares semelhantes a epiteliais. Foi portanto sugerido que a LMA renal é um membro da família PECOMA (definição da OMS de PECOMA: neoplasia mesenquimal que consiste em células epiteliais perivasculares com características histológicas e imuno-histoquímicas).
A LMA renal é mais comumente vista no parênquima renal e menos comumente nos tecidos peritoneal e perirrenal. A patologia típica da LMA é mostrada grosseiramente e microscopicamente nas Figuras 3 e 4 respectivamente. A imunohistoquímica pode detectar HMB45, melanina A e marcadores associados a melanócitos em miócitos em forma de fuso na LMA renal (ver Figura 4d), enquanto os marcadores associados a queratina e células epiteliais são geralmente expressos negativamente.
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Figura 3. secção bruta da LMA renal (a) LMA no parênquima renal, frágil e facilmente rompida; (b) secção amarelo-branca
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Figura 4. características histológicas típicas da LMA (a) gordura, tecido muscular vascular e liso são todos visíveis (100×); (b) miócitos em forma de fuso irradiando da parede do vaso para a periferia (100×); (c) miócitos imaturos em forma de fuso em LMA (200×); (d) expressão positiva de HMB-45 em LMA (200×)
Como mencionado anteriormente, as proporções dos três componentes da LMA renal variam, e por vezes o componente gordo é difícil de ver microscopicamente. A presença de anisotropia celular focal, alterações epitélioides, alterações vítreas, alterações císticas e calcificações não significa que a LMA renal seja maligna, mas é muitas vezes confundida com CCR ou sarcoma pelo departamento de patologia.
Embora a LMA renal também possa ocorrer em conjunto com a LMC, a probabilidade de malignidade na LMA renal é muito baixa. Os factores de risco de malignidade em LMA renal são: diâmetro máximo >7 cm, necrose tumoral, e tipo de carcinoide epitélioide. Apenas os epitélioides renais malignos simples são potencialmente agressivos. A grande maioria dos autores acredita que a LMA renal com alterações focais do epitélioide deve permanecer na categoria benigna.
Estratégias de gestão
Quando a LMA renal tiver sido diagnosticada, a questão de acompanhar ou intervir precocemente, ou quando intervir, e que medidas de tratamento específicas estão disponíveis, é o foco da discussão seguinte.
Anteriormente, as indicações para o tratamento da LMA renal eram: diâmetro máximo >4 cm, suspeita de malignidade, e mulheres em idade fértil. No entanto, os autores deste artigo sugerem que as indicações devem também incluir a presença de um aneurisma combinado >5 mm, pacientes com CET, acompanhamento não aderente e pacientes de emergência.
A partir dos dados actuais, a grande maioria dos pacientes seguidos são com LMA renal disseminada, não relacionada com CET, e o Professor Seyam et al. descobriram que a LMA renal disseminada cresceu a uma taxa média de 0,19 cm/ano, em comparação com 1,25 cm/ano para CET. Não existe consenso sobre a frequência com que a LMA renal deve ser acompanhada, mas os autores sugerem que a decisão deve depender do tamanho da LMA e se esta é combinada com a LMC.
Alguns estudos têm demonstrado que a LMA renal superior a 4 cm não só tem maior probabilidade de ter hemorragias ou outros sintomas, como também cresce mais rapidamente durante o acompanhamento. Por conseguinte, qualquer tumor maior que 4 cm, especialmente em combinação com CET, deve ser tratado com intervenção. No entanto, esta opção não foi totalmente aceite.
Ouzaid et al. seguiram 130 pacientes com LMA renal (seguimento médio de 4 anos), 80% dos quais inicialmente assintomáticos, e 38 pacientes com um diâmetro máximo do tumor >4 cm. 17 pacientes foram tratados durante este período, incluindo 13 pacientes com um diâmetro inicial >4 cm. Embora o estudo sugira que a presença de distrofia dolorosa ou hematúria no momento do diagnóstico inicial e um diâmetro do tumor de >4 cm eram ambos preditores de descontinuação do seguimento, também sugere que, mesmo com estes factores de risco, 2/3 dos doentes foram tratados em excesso.
O tamanho do aneurisma na LMA renal é um factor importante para determinar se sangra. O tamanho do aneurisma também se correlaciona positivamente com o tamanho do aneurisma da LMA renal. Em AML renal com um diâmetro máximo de >4 cm, os aneurismas >5 mm são também mais susceptíveis de romper e sangrar. Nesses pacientes, os riscos de observação conservadora devem ser plenamente apreciados.
Embora a ruptura da LMA renal durante a gravidez só tenha sido relatada em casos isolados, as consequências são bastante graves e o Professor Boorjian et al. detectaram expressão de receptores de estrogénio e progesterona e mesmo andrógenos na LMA renal, pelo que o tratamento agressivo é a primeira opção para as mulheres em idade fértil que estão a planear engravidar.
As opções de tratamento específico incluem actualmente a ressecção cirúrgica, embolização arterial, ablação percutânea e inibidores orais do mTOR.
1. ressecção cirúrgica
A ressecção cirúrgica é responsável pela maior parte do tratamento da LMA renal. Uma vez que a cirurgia de repartição dos rins (NSS) ganhou proeminência na gestão do RCC, foi também alargada ao tratamento da LMC renal. É também um grande conforto para os pacientes, especialmente aqueles com LMA múltipla em ambos os rins no CET, que o NSS possa preservar a quantidade máxima de função no seu rim residual.
As taxas de complicações e as taxas de recorrência de tumores após NSS para LMA renal esporádica são baixas. Boorjian et al. relataram uma taxa de complicações de 12% após o NSS aberto e uma taxa de recorrência de 3,4% no prazo de 8 anos. Complicações comuns incluem fuga/fístula urinária, hemorragia e obstrução intestinal. Quanto maior for o tumor, maior será a perda de sangue intra-operatória, a duração da isquemia e o número de dias no hospital. Tal como no CCR, a segurança e eficácia da lumpectomia NSS na gestão da LMA renal é satisfatória.
Se o NSS não for possível devido à localização do tumor, a cirurgia subtotal renal ou embolização pode ser considerada.
2. embolização arterial
A embolização arterial selectiva (SAE) também se tornou cada vez mais popular entre os urologistas nos últimos anos. Tornou-se mesmo o tratamento de escolha, particularmente em casos de instabilidade hemodinâmica devido a hemorragia rompida (ver Figura 5). Os principais agentes embólicos utilizados actualmente nos EAS são o etanol, o álcool polivinílico (PVA) e as microesferas de gel (Embosferas), e faltam dados comparativos sobre a segurança destes três agentes embólicos no tratamento da LMA renal.
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Figura 5. a) A TC mostra um grande hematoma no retroperitoneu com uma sombra hipodensa perto da frente, que foi considerado gordo e foi diagnosticado como uma ruptura da LMA renal direita em combinação com o historial de distócia e hipertensão. A tensão arterial do paciente voltou ao normal após o procedimento.
A taxa de recorrência após o SAE é superior à do NSS, variando de 11% a 40% na literatura. Para CET, o acompanhamento ao longo da vida é geralmente recomendado. No entanto, os SAE estão associados a estadias hospitalares mais curtas e menos perda de sangue do que o tratamento cirúrgico. As complicações comuns incluem síndrome pós-embolização, lesão vascular, lesão renal séptica ou mesmo enfarte renal, e embolização de vasos não visados. A síndrome pós-embolização, definida como febre, distimia e leucocitose, tem sido relatada na literatura em aproximadamente 80% dos doentes, mas recupera com tratamento conservador.
3. ablação percutânea
A ablação percutânea ainda não é amplamente utilizada e está normalmente limitada a pacientes assintomáticos com pequenos tumores. Os pacientes que são submetidos a ablação por radiofrequência (RFA) consistem em dois grupos: aqueles que são inicialmente suspeitos de ter RCC e depois têm uma biopsia de lumpectomia que sugere LMA renal, e aqueles que são submetidos a RFA directamente após um diagnóstico de imagem definitivo. Isto também indica que a terapia de ablação tem alguma promessa.
4. terapia com medicamentos
Para pacientes com CET e LAM que não possam ser submetidos a cirurgia, embolização ou ablação, a terapia mTOR oral é a única opção.
O alvo dos inibidores mTOR é o caminho de sinalização mTOR. Este medicamento não só impede o crescimento de tumores, como também pode encolher alguns tumores. Sirolimus foi um dos primeiros inibidores do mTOR e os quatro ensaios clínicos de fase II conhecidos sobre este medicamento incluíram 94 pacientes com CET ou LAM com LAM renal AML. No final, 50% dos pacientes tiveram uma redução do tamanho do tumor e 46,8% conseguiram uma remissão parcial aos 12 meses após o tratamento.
Em 2 dos ensaios clínicos, não houve diferença significativa no volume do tumor e no diâmetro máximo entre os dois grupos de doentes que tomaram sirolimus durante 24 meses e 12 meses, respectivamente, isto significa que os doentes atingiram o pico de eficácia aos 12 meses? Em caso afirmativo, o que deve ser feito após 12 meses de tratamento? Estas são as questões que enfrentamos hoje.
Os efeitos secundários do sirolimo foram principalmente estomatite (52%), hiperlipidemia (40%), lesões cutâneas (30%), infecções respiratórias (29%) e proteinúria (18%). Até à data, apenas um paciente foi dado como morto de uma infecção respiratória grave.
Outro novo inibidor de mTOR, everolimus, demonstrou ser eficaz no estudo EXIST-2 para o tratamento da LMA renal, além de ter sido aprovado pela FDA dos EUA para o tratamento da LMC metastásica que falhou a terapia TKI.
EXIST-2 é um ensaio multicêntrico randomizado e duplo-cego controlado de 118 pacientes com LMA renal com CET ou LAM, randomizado para everolimus oral e placebo durante um período médio de observação de 38 semanas, com uma redução do volume do tumor de 50% ou mais considerada como resposta. O estudo encontrou uma taxa de resposta de 42% no grupo everolimus em comparação com 0% no grupo placebo, e uma taxa de progressão tumoral de 12 meses sem tumor de 92% no grupo everolimus e 25% no grupo placebo.
Os efeitos secundários comuns da everolimus incluíam estomatite (48%), nasofaringite (24%), lesões semelhantes à acne (22%), dores de cabeça (22%), tosse (20%) e hipercolesterolemia (20%).
Embora muitos estudos tenham demonstrado que a eficácia e segurança da everolimus no tratamento da LMC renal relacionada com a LMC é fraca, desconhece-se se a sua eficácia é duradoura, quanto tempo é necessário um curso de medicação e como são geridos os efeitos secundários tóxicos. Se a everolimus tem a mesma eficácia na LMA renal disseminada também precisa de ser investigada em ensaios clínicos.
Conclusão
O LMA renal é um tumor benigno relativamente raro que pode ser disseminado ou combinado com CET ou LAM. No entanto, alguma LMA renal com baixo teor de gordura não é frequentemente facilmente detectada na TC e RM, pelo que a RM com imagens isotrópicas e antifásicas de deslocamento químico é necessária para esclarecer isto.
Para LMA renal assintomática com um tamanho de tumor de <4 cm, o seguimento activo é a primeira opção, enquanto apenas aqueles com sintomas clínicos como hematúria, grandes tumores que são propensos à ruptura e hemorragia devem ser considerados para intervenção. A ressecção cirúrgica e a embolização arterial são actualmente os tratamentos mais comummente utilizados, mas as decisões devem ser tomadas numa base paciente a paciente.
Em doentes com LMA renal com CET e LAM e função renal residual fraca, os inibidores orais de mTOR demonstraram ter um efeito benéfico no abrandamento da progressão da doença e são bem tolerados pelos doentes. Há, evidentemente, muitas incógnitas em relação ao tratamento da LMA renal e, por enquanto, é importante determinar se a TSC ou a LAM são combinadas antes de desenvolver um plano de tratamento adaptado à situação do doente.