Apesar do número crescente de opções de tratamento eficazes e métodos de monitorização da glicemia, a maioria das pessoas com diabetes tipo 1 ainda não consegue atingir os objectivos de controlo glicémico recomendados. Muitos peritos acreditam que a opção de tratamento a curto prazo mais eficaz para pessoas com diabetes tipo 1 é um sistema que restabelece o equilíbrio entre a insulina e a glicose sanguínea.
Segundo o Professor Aaron Kowalski, Vice-Presidente da International Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF), “O sistema artificial do pâncreas será o avanço mais revolucionário no tratamento da diabetes desde a descoberta da insulina”.
O pâncreas artificial baseia-se num conceito simples: um sistema automatizado que fornece insulina e outras hormonas pancreáticas em resposta a alterações da glicemia em tempo real. No entanto, os investigadores têm enfrentado numerosos desafios na tradução deste conceito em realidade.
Alguns de nós trabalham neste campo há mais de 20 anos, e a maioria de nós pode agora dizer com orgulho que um dispositivo verdadeiramente totalmente automatizado está à beira da aplicação clínica nos próximos 3-5 anos”, diz o Professor Frank Doyle, chefe do Departamento de Engenharia Química da Universidade da Califórnia, Santa Barbara, EUA. Contudo, tal como qualquer outra tecnologia, esta está num processo de constante desenvolvimento e melhoria contínua”.
Etapas de desenvolvimento do pâncreas artificial
De acordo com a US Food and Drug Administration (FDA), um pâncreas artificial pode ser uma terapia totalmente mecânica, uma terapia totalmente biológica (como o transplante de ilhotas), ou uma terapia híbrida mecânico-biológica. “Não creio que haja apenas uma definição de pâncreas artificial, e já existem alguns produtos de pâncreas artificial no mercado”, observa o Professor Doyle. “
Os sistemas de pâncreas artificial da primeira geração são agora utilizados em muitos países. No Outono passado, a FDA aprovou um novo sistema de infusão de insulina desenvolvido pela Medtronic para ser comercializado. Com este novo sistema de infusão de insulina, o sistema de infusão de insulina irá parar automaticamente a infusão de insulina quando o valor da glicemia dos receptores do sistema atingir um limiar predefinido, mesmo que o paciente não tenha sintomas de aviso de hipoglicémia.
A Medtronic diz que os receptores deste dispositivo de infusão de insulina podem detectar até 93% dos eventos hipoglicémicos quando o sistema de alarme de limiar pré-estabelecido está em funcionamento normal. Contudo, o dispositivo de infusão de insulina ainda não imita a função biológica completa do pâncreas, e ainda requer manipulação do paciente, como quando um paciente precisa de comer para corrigir a hipoglicémia.
Este dispositivo Medtronic é o primeiro de seis passos no desenvolvimento de um pâncreas artificial, de acordo com o roteiro criado pela JDRF para um pâncreas artificial. Cada passo no processo representa um avanço progressivo na tecnologia, começando com um dispositivo que pára automaticamente a infusão de insulina para prevenir a hipoglicemia e, eventualmente, progredindo para um sistema totalmente automatizado que pode manter a glicemia nos níveis alvo e não requer a infusão manual de insulina à hora das refeições. A primeira geração centrou-se na prevenção de níveis inseguros de glucose no sangue, com o objectivo de manter os níveis de glucose no sangue entre 70 e 180 mg/dl.
A primeira das seis etapas do roteiro do pâncreas artificial criado pela JDRF é um dispositivo como o Medtronic que monitoriza dinamicamente os níveis de glucose no sangue e suspende a infusão de insulina quando a glucose no sangue cai abaixo de um determinado limiar.
Na segunda etapa, prevê-se que o nível de glicemia do utilizador atinja um limiar inferior pré-determinado e a infusão de insulina pode ser automaticamente parada ou reduzida antes de o nível de glicemia do utilizador atingir o limiar inferior. Tal dispositivo é conhecido como um sistema de pausa hipoglicémico com previsão e pode ser alcançado adicionando software de controlo às bombas de insulina e receptores de glucose actualmente disponíveis comercialmente.
Uma versão foi desenvolvida pela Medtronic e espera-se que seja aprovada primeiro na Europa, observa Kowalski, “Quando um fabricante de dispositivos planeia lançar o seu produto num país, deve passar pelo processo de aprovação nesse país. O tempo necessário para a aprovação do produto varia de país para país, por isso é frequente que o mesmo produto fique atrás do lançamento de outro país”.
O terceiro passo, conhecido como sistema de redução da hipoglicemia/hiperglicemia, é um sistema que impede não só níveis elevados de açúcar no sangue inseguros mas também níveis baixos de açúcar no sangue inseguros.
A quarta etapa, conhecida como sistema de infusão de insulina em circuito fechado, ajusta-se a limiares de glicemia altos e baixos e visa um nível específico de glicemia em vez de uma gama de açúcar no sangue.
O quinto passo, por outro lado, não requer uma infusão manual de insulina antes das refeições. Eventualmente, na sexta etapa, o sistema irá acrescentar a capacidade de infundir outras drogas semelhantes a hormonas que imitam mais de perto a forma como o corpo mantém os níveis de glucose no sangue. Por exemplo, quando os níveis de glucose no sangue são demasiado baixos, o glucagon pode ser auto-injectado para contrariar os efeitos da insulina e aumentar os níveis de glucose no sangue. Isto é essencial uma vez que a hipoglicemia pode levar a convulsões, coma e mesmo à morte e pode atacar à noite quando o paciente está a dormir, quando é incapaz de controlar os seus níveis de glicose no sangue.
O sistema de pâncreas artificial de terceira geração também pode actuar no tracto gastrointestinal para abrandar a taxa de absorção de hidratos de carbono após uma refeição e infundir insulina de acção rápida, que actua como a insulina intrínseca do corpo para fornecer efeitos hipoglicémicos rápidos.
Componentes-chave do pâncreas artificial
Os principais componentes do pâncreas artificial incluem um sistema de monitorização da glucose em ambulatório (CGM) programado por computador e uma bomba de insulina, que calcula a dose de insulina com base em leituras de glucose no sangue e orienta a bomba de insulina para fornecer insulina. Actualmente, aproximadamente 9% das pessoas com diabetes tipo 1 estão a utilizar sistemas de monitorização ambulatórios de glicose existentes que medem os níveis de glicose no líquido pericelular do tecido.
Muitos especialistas acreditam que as leituras de glicose no líquido dos tecidos podem ficar atrás dos níveis reais de glicose no sangue, o que pode ser problemático quando as concentrações de glicose no sangue mudam rapidamente (por exemplo, após uma refeição)”, observa Kowalski. “No entanto, acontece que o sistema de monitorização ambulatório de glicose lê muito mais rapidamente do que esperávamos, pelo que isto não é um problema. Além disso, os dados do estudo mostram também que o sistema dinâmico de monitorização da glucose funciona bem no sistema do pâncreas artificial”. No entanto, ainda há necessidade de receptores de glicemia mais avançados, e a JDRF e outras organizações internacionais estão a trabalhar para melhorar os sistemas existentes de monitorização da glicemia em ambulatório.
Vários algoritmos foram também tentados para calcular a dose apropriada de infusão de insulina. Um algoritmo, conhecido como controlo proporcional-integral-diferencial, baseia-se no cálculo dos níveis de glucose no sangue e na taxa de variação da concentração de glucose no sangue. Outro algoritmo, conhecido como modelo de controlo preditivo (MPC), baseia-se num modelo de fisiologia humana e numa probabilidade especificada para estimar possíveis valores futuros de glucose no sangue com base em valores anteriores de glucose no sangue.
O Professor Lutz Heinemann, conselheiro científico do Instituto Profil para as Doenças Metabólicas na Alemanha, explica: “Assim, se a glicemia de um paciente subir e o seu nível de glicemia continuar a subir, o sistema irá infundir mais insulina. Contudo, se mais insulina acaba de ser infundida e o aumento da glicemia abranda, isto pode então sinalizar um nivelamento e uma possível queda subsequente da glicemia, altura em que o sistema não continuará a infundir mais insulina”.
Um terceiro algoritmo comummente utilizado é conhecido como lógica difusa, também conhecida como regras de peritos. Este algoritmo baseia-se na forma como um perito lidaria com o açúcar no sangue do paciente neste momento, sob condições especificadas.
O Professor Heinemann é o líder de um projecto da UE chamado AP@home, que tem como objectivo melhorar o tratamento domiciliário dos doentes. Além de testar os instrumentos existentes, o projecto está também a desenvolver um novo dispositivo que pode medir tanto a glucose do sangue como a insulina infundida no mesmo local.
Um estudo clínico recente conduzido por investigadores do projecto AP@home descobriu que os 2 algoritmos de ciclo fechado proporcionam um controlo glicémico seguro para os pacientes. segundo o Prof. Heinemann, “No primeiro ensaio paralelo controlado dos dois algoritmos de controlo, não houve diferença significativa entre os dois em termos de controlo glicémico. Ambos os algoritmos de controlo mantiveram os níveis de glucose no sangue numa gama desejável com uma baixa incidência de hipoglicémia em comparação com a auto-gestão da glucose no sangue dos pacientes”.
Entretanto, a Dra. Doyle e colegas desenvolveram uma ferramenta que está actualmente a ser testada clinicamente numa variedade de diferentes sistemas artificiais de pâncreas. A Dra. Doyle et al. utilizaram uma plataforma informática para testar uma combinação de diferentes sistemas dinâmicos de monitorização da glucose, bombas de insulina e algoritmos. A ferramenta fornece uma plataforma para as diferentes bombas de insulina, receptores de glucose e algoritmos de comunicação, permitindo que os três funcionem em conjunto como um sistema de ciclo fechado.
Segundo o Dr. Doyle, “Começámos os nossos estudos clínicos em computadores portáteis e agora estamos a utilizar micro-mesas em pacientes externos. Eventualmente, veremos esta tecnologia combinada com uma bomba de insulina e um receptor de glicose como um todo, mas haverá todo o tipo de requisitos de utilizador interessantes e melhorias necessárias na interface do utilizador”.
Da clínica ao mercado
Desde 2004, foram escritos mais de 40 artigos sobre ensaios clínicos de sistemas de pâncreas artificiais e, todos os anos, o número de ensaios clínicos de sistemas de pâncreas artificiais publicados tem aumentado de forma constante. É difícil comparar os ensaios clínicos de sistemas artificiais de pâncreas devido à grande variação na concepção e protocolos dos estudos, mas os estudos podem ser resumidos dizendo que o controlo do pâncreas artificial da glicemia é semelhante a, ou devido a, terapias convencionais.
Num estudo recente, a incidência de hipoglicémia nocturna com duração superior a 2 horas diminuiu 74% quando os pacientes receberam um dispositivo que previa a hipoglicémia e parou a infusão de insulina, o segundo passo do Roteiro do Pâncreas Artificial da JDRF. Além disso, a primeira utilização do algoritmo MPC em ambulatórios com um pâncreas artificial produziu resultados satisfatórios.
Embora tenham sido feitos progressos significativos com o sistema do pâncreas artificial, ainda existem muitos desafios”, diz Doyle, “A segurança é fundamental e a longevidade é importante, mas, na minha opinião, um dos aspectos mais importantes do sistema do pâncreas artificial é a robustez. Há muita incerteza sobre o sistema do pâncreas artificial: incerteza sobre o paciente e incerteza sobre as actividades diárias do paciente, tais como alimentação, exercício e doença.
Um pâncreas artificial totalmente automatizado pode estar no mercado dentro de alguns anos, mas os pacientes continuarão a beneficiar à medida que o pâncreas artificial for sendo desenvolvido.
Segundo Kowalski, “O processo de desenvolvimento de um novo tratamento continuará a progredir, reduzindo gradualmente a carga diária, os efeitos adversos e as complicações. O nosso objectivo final é restaurar a regulação da glicose do corpo sob função fisiológica normal através de uma gama de tratamentos”.