O ultra-som é capaz de detectar malformações fetais grandes e graves. É necessário um ultra-som adicional quando há um elevado nível de meta-hemoglobina e um elevado risco de desenvolvimento de defeitos no tubo neural, devendo ser consultado um ultra-sonógrafo qualificado. Além disso, o peso materno, a espessura da parede abdominal, a posição do feto e a resolução do instrumento de ultra-som irão afectar os resultados. Para a síndrome de Down, não existem indicadores claros de ultra-sons que possam ser descartados. No entanto, existem alguns indicadores que podem sugerir uma elevada probabilidade de síndrome de Down, tais como fémur curto, artéria umbilical única, malformação intestinal, doença cardíaca congénita, etc. No entanto, a ausência destes sinais não significa que a criança não seja uma criança com síndrome de Down, pelo que a possibilidade de síndrome de Down não pode ser absolutamente descartada. As crianças com trissomia do cromossoma 18 têm geralmente múltiplas malformações graves, que podem ser detectadas principalmente por ultra-sons.