Nos últimos 20 anos, os inibidores da tirosina cinase BCR/ABL1 (TKI) evoluíram rapidamente e melhoraram muito o tratamento da leucemia granulocítica crónica de Ph+ (CML) em todas as fases. Actualmente, existem cinco TKI comummente utilizados na clínica, nomeadamente imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib. Como alguns doentes com LMC precisam de tomar TKI durante muito tempo, e o tratamento TKI a longo prazo tem potencial para diferentes efeitos adversos, a segurança do tratamento tem de ser considerada. Além disso, à medida que o tempo passa, a doença pode progredir, recair e surgir uma série de complicações. Portanto, como individualizar o uso destes medicamentos de acordo com a situação real tornou-se um foco de atenção dos clínicos.
O Professor Larson da Universidade de Chicago conduziu uma revisão sobre como seleccionar TKI para o tratamento de CML de fase crónica, cujos resultados são publicados num BLOOD recente.
Ensaios clínicos aleatórios
Há uma série de ensaios clínicos multicêntricos e randomizados da terapia TKI em todo o mundo. Na sequência da descoberta de que o imatinibe era mais eficaz do que o interferão alfa recombinante e a citarabina de baixa dose, foi apresentado em todos os estudos relevantes como um grupo de controlo padrão a 400 mg/dia. A escolha do braço é normalmente entre uma dose elevada de imatinib, imatinib em combinação com interferon ou um TKI de segunda geração, e não há ensaios comparando as diferenças entre os TKI de segunda geração. Pontos finais primários do estudo: remissão citogenética completa (CCyR), resposta molecular principal (MMR), resposta molecular precoce (EMR), sobrevivência sem progressão (PFS) e sobrevivência global (OS).
Resultados dos ensaios clínicos aleatórios
1. imatinibe
Os doentes com LMC recentemente diagnosticada e não tratada foram divididos em três grupos e receberam 400 mg/dia de imatinibe, 800 mg/dia de imatinibe ou 400 mg/dia de imatinibe em combinação com interferão ou citarabina durante 12 anos. 64% dos doentes permaneceram no imatinibe e 22% passaram para uma TKI de segunda geração. 5,6% progrediram para a fase aguda (BC), com uma taxa de PFS de 82%, uma taxa de OS de 84% e uma MMR de 89% aos 10 anos. Aos 10 anos, a taxa de PFS era de 82%, a taxa de OS era de 84%, a MMR foi alcançada em 89% dos pacientes e a RM foi observada em 72% dos pacientes, com melhores resultados no grupo imatinib 800 mg/dia. Durante os primeiros 8 anos de tratamento, 76% dos pacientes sofreram graus variáveis de efeitos adversos, 22% sofreram efeitos adversos de grau 3 ou 4, 73% sofreram efeitos adversos não hematológicos e 28% sofreram efeitos adversos hematológicos.
2. Nilotinibe
Os doentes com CML de fase crónica recentemente diagnosticada foram randomizados para três grupos que receberam nilotinib 300 mg/dose, BID, nilotinib 400 mg/dose, BID e imatinib 400 mg/dose, QD. Aos 6 anos de seguimento, o MMR e MR acumulados foram mais elevados no grupo nilotinib do que no grupo imatinib. Após três meses de tratamento, mais pacientes no grupo nilotinibe tiveram BCR-ABL1 ≤ 1% do que no grupo imatinibe, e menos pacientes tiveram BCR-ABL1 ≥ 10% do que no grupo imatinibe. Ao longo de 6 anos, menos pacientes no grupo nilotinibe progrediram para accelerated (AP) ou BC e menos morreram de CML progressiva do que no grupo imatinibe. As taxas de OS foram de 91% no grupo imatinib e 92% no grupo nilotinib 300 mg/dose, BID, sem diferença estatística entre os dois grupos. Num outro estudo sobre o nilotinibe, as taxas de MMR foram de 52% e 28% nos grupos nilotinibe e imatinibe, respectivamente, aos 12 meses de tratamento. Não houve diferença nas taxas de CCyR ou PFS aos 24 meses de tratamento.
3. Dasatinibe
Com 5 anos de seguimento, não havia diferença nas taxas de CCyR entre os dois grupos, mas as taxas de MMR e MR eram mais altas no grupo dasatinib do que no grupo imatinib, e o tempo para CCyR e MMR era mais curto. Menos pacientes progrediram para a BC e AP no grupo dasatinibe do que no grupo imatinibe, mas não houve diferença nas taxas de PFS e OS a 5 anos entre os dois grupos. Os doentes que receberam dasatinibe tinham uma taxa de EMR mais elevada do que o imatinibe, e aqueles que conseguiram EMR dentro de 3 meses tinham mais probabilidades de ter PFS, OS e progredir para AP ou BC aos 5 anos do que aqueles que não o fizeram.
4. Bosutinibe
Os doentes com CML de fase crónica recentemente diagnosticada foram aleatorizados para dois grupos que receberam prosutinib 500 mg/dia e imatinib 400 mg/dia, respectivamente. Aos 24 meses de seguimento, não houve diferença nas taxas de CCyR cumulativas entre os dois grupos e as taxas de MMR cumulativas foram mais elevadas com bosutinibe do que com imatinibe. 77% dos pacientes do grupo bosutinibe e 84% dos pacientes do grupo imatinibe continuaram o tratamento e mantiveram a CCyR, enquanto 82% dos pacientes do grupo bosutinibe e 89% dos pacientes do grupo imatinibe mantiveram a MMR. Além disso, uma EMR melhor resultou em taxas de CCyR e MMR mais elevadas.
5. panatinibe
Os doentes com CML de fase crónica recentemente diagnosticada foram aleatorizados para dois grupos que receberam ponatinib 45 mg/dia e imatinib 400 mg/dia, respectivamente. A duração do estudo foi curta, pois os pacientes do grupo ponatinibiano desenvolveram trombose nas suas artérias nas fases iniciais. As taxas de EMR, MR e MMR eram mais elevadas no grupo de ponatinibe do que no grupo de imatinibe, e o ponatinibe era mais eficaz do que o imatinibe em doentes com LMC recentemente diagnosticada, mas tinha uma maior incidência de eventos adversos.
Reacções moleculares precoces
Existe uma resposta molecular precoce que preveja o prognóstico a longo prazo da doença? Não é claro se uma mudança no tratamento resultaria num melhor resultado se a EMR não ocorresse.
No estudo TIDEL-II, os pacientes recém-diagnosticados foram tratados pela primeira vez com imatinib 600 mg/dia e aqueles que não conseguiram alcançar o efeito de tratamento desejado aos 3, 6 ou 12 meses foram transferidos para o imatinib 800 mg/dia ou nilotinib 400 mg/dose, BID. aos 2 anos de seguimento, 55% dos pacientes permaneceram com imatinib e 30% mudaram para nilotinib. aos 3 anos, a taxa de SO era de 96% e 95% dos pacientes não tinham conversão da doença. Portanto, se o tratamento original não estiver a funcionar, uma mudança precoce no uso de drogas pode ser uma boa opção.
Progressão da doença
No início do estudo havia a preocupação de que os doentes com LMC desenvolvessem rapidamente resistência à TKI e consequente conversão da doença em AP ou BC, mas na realidade, se a doença for devidamente monitorizada, a incidência de conversão da doença é baixa. Para a maioria dos pacientes, a RM torna-se mais intensa à medida que o tratamento progride. Por conseguinte, é importante manter uma dose diária de tratamento. Se a dose de imatinibe for reduzida em 10%, a taxa de MMR diminui significativamente. A maior parte da progressão da doença ocorre dentro de 2-3 anos após o tratamento com TKI. Um estudo mostrou que durante 6 anos de tratamento, a taxa de progressão da doença foi menor no grupo nilotinib 300 mg/dose, BID do que no grupo imatinib, enquanto que a taxa foi mais baixa no grupo nilotinib 400 mg/dose, BID. Outro estudo mostrou que o dasatinib tem uma menor taxa de progressão da doença em comparação com o imatinibe. As mutações genéticas são um factor importante na progressão da doença e o nilotinibe é mais eficaz na redução da produção de mutações do que o imatinibe.
Estado de descontinuidade
Não se sabe que proporção desta população é mantida, mas é evidente que os doentes recém-diagnosticados na fase crónica não são a maioria desta população. A utilização de uma TKI mais potente no início do tratamento pode melhorar a probabilidade de manter a RM após a descontinuação.
Efeitos secundários
Os efeitos secundários graves são raros com a utilização de TKI e são, portanto, frequentemente negligenciados pelos clínicos. A TKI pode também exacerbar condições pré-existentes, e as condições pré-existentes podem ser a causa de morte, pelo que os clínicos precisam de analisar outras condições juntamente com a CML e o tratamento por medida para se adequarem à situação.
Toxicidade vascular
Estudos demonstraram que o nilotinibe é mais susceptível de produzir eventos tóxicos vasculares do que o imatinibe, com doenças cardíacas isquémicas, doenças cerebrovasculares isquémicas e doenças arteriais periféricas ocorrendo principalmente, e derrame pleural, derrame pericárdico e edema pulmonar com menos frequência. Os doentes tratados com dasatinibe têm uma maior incidência de derrames pleurais, bem como de eventos isquémicos arteriais, hipertensão pulmonar e eventos cardiovasculares adversos. O panatinibe promove a formação de trombose arterial e alguns pacientes também experimentam graves eventos tromboembólicos venosos.
Considerações económicas
Os medicamentos TKI são caros e esta é frequentemente a razão pela qual os pacientes não ficam com o medicamento. Estudos sugerem que para pacientes recém-diagnosticados com LMC de fase crónica, pode ser mais rentável começar com o imatinibe mais barato e, se o tratamento falhar, mudar para um TKI de segunda geração mais potente.
Estratégias de tratamento futuro
No futuro, as duas principais considerações serão clínicas e de preço. Além disso, uma combinação de factores como a tolerância do doente ao medicamento, a presença de comorbilidades e o potencial para complicações tardias e riscos esperados no diagnóstico serão pontos-chave para se conseguir um tratamento individualizado. Em última análise, os perfis de expressão genética podem ser utilizados para determinar se um paciente necessita de uma TKI de segunda geração.
Como tratar CML de fase crónica
Em primeiro lugar, os pacientes são avaliados diagnosticamente com base na história médica, estado subjacente, presença de comorbilidades, e presença de factores de risco cardiovascular. Os testes laboratoriais incluem contagem de sangue, classificação de leucócitos, marcadores metabólicos relevantes, níveis de LDH e testes PCR para BCR/ABL1. Se o BCR/ABL1 for positivo, é feita uma aspiração de medula óssea e biopsia para determinar a fase de CML e para obter uma amostra citogenética de dissecação média. Subsequentemente, é calculada uma pontuação Sokal e é efectuado um ECG para determinar a duração do intervalo QT. O tratamento foi inicialmente com Imatinib 400 mg/dose, QD, com uma dieta sem restrições e um copo de água extra por dia. Em caso de reacções adversas, a droga é parada durante 4-5 dias. Durante o primeiro mês de tratamento, os doentes devem ser avaliados semanalmente quanto a reacções adversas e a contagem de sangue deve ser verificada. Em caso de hemocitopenia, podem ser administradas transfusões de sangue ou filgrastim sem parar o medicamento. A maioria dos pacientes terá a sua hematologia sob controlo após 1-2 meses de tratamento. Para pacientes com escores Sokal elevados, recomenda-se o uso inicial de dasatinib e nilotinib. Estes dois medicamentos são mais potentes e têm uma probabilidade relativamente alta de atingir EMR e MMR. Contudo, é também importante estar ciente dos efeitos adversos de ambos os medicamentos. O Dasatinib não deve ser utilizado em doentes com doença pulmonar ou hemorragia gastrointestinal, enquanto que o nilotinib deve ser utilizado com precaução em doentes com diabetes, doença hepática ou factores de risco cardiovascular. Rever a PCR após 3 meses de tratamento e se o paciente obtiver uma EMR e puder tolerar a TKI anterior, continuar o tratamento com essa TKI e continuar a revisão após 3 meses. Se o EMR não for alcançado após 3 meses de imatinibe, descontinuar o imatinibe e mudar para uma TKI de segunda geração. para pacientes cujos parâmetros hematológicos não são controlados após 3 meses de tratamento, realizar um exame de medula óssea e testar mutações no gene ABL1 kinase. Para pacientes que não conseguem obter EMR com dois ou mais TKI, o transplante alogénico de células estaminais pode ser realizado na fase crónica.