A ciclofosfamida é um forte agente imunossupressor normalmente utilizado no tratamento de doenças auto-imunes, tais como lúpus, pneumonia intersticial e polimiosite. Inibe a proliferação celular, não especificamente mata pequenos linfócitos sensíveis aos antigénios, impede-os de se transformarem em imunoblastos e suprime a imunidade humoral e celular. Os efeitos adversos comuns incluem supressão da medula óssea, reacções gastrointestinais, cistite hemorrágica, danos hepáticos, perda de cabelo e supressão das gónadas. A cardiotoxicidade pode ocorrer em doses elevadas, causando cardiomiopatia e pericardite, e mesmo insuficiência cardíaca congestiva fatal. O mecanismo da cardiotoxicidade não é conhecido. Verificou-se que a ciclofosfamida e os seus metabolitos danificam directamente o endotélio dos vasos sanguíneos, causando microtrombose capilar e aumento da permeabilidade endotelial, resultando em extravasamento do sangue contendo elevadas concentrações da droga e danos nas células do miocárdio. A grande quantidade de líquido rico em proteínas a vazar para a cavidade pericárdica causa derrame pericárdico, levando a uma insuficiência cardíaca congestiva refratária. Além disso, a ciclofosfamida tem um efeito anti-diurético e pode causar retenção transitória de água, o que pode contribuir para o desenvolvimento da insuficiência cardiopulmonar. O metabolito acroleína reage com o citocromo P450 in vivo e in vitro e causa toxicidade cardiopulmonar. Em doentes em ciclofosfamida, as autópsias mostram edema intersticial grave, aumento do peso cardíaco, espessamento da parede, hipertrofia ventricular, numerosas manchas de hemorragia subendocárdica e miocárdica, derrame pericárdico exsudativo, e pericardite fibrinosa. Inclusões densas de electrões nas mitocôndrias, depósitos de fibrina no interstício e citoplasma de células miocárdicas, e alguns núcleos de células miocárdicas mostrando alguma agregação de cromatina densa de electrões, substituída por fibras e filamentos, com microtrombos capilares, interstícios e fibras miocárdicas. A presença de depósitos de fibrina em cardiomiócitos é altamente específica e só se observa em cardiotoxicidade aguda causada por altas doses de ciclofosfamida. A cardiotoxicidade com ciclofosfamida ocorre geralmente dias ou semanas após o tratamento. O diagnóstico de cardiotoxicidade requer monitorização da função cardíaca antes, durante e depois do tratamento. Os sinais clínicos incluem falta de ar, dispneia, tensão torácica, dor torácica, disúria, taquicardia, hipotensão, pulso estranho, angina venosa jugular, rales basilares em ambos os pulmões, edema pulmonar ou periférico, derrame pericárdico, tamponamento pericárdico, choque cardiogénico, enfarte do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva. O ECG mostra baixa voltagem transitória não específica, amplitude de onda QRS deprimida, ausência de ondas R, segmento ST deprimido, ondas T planas ou invertidas e intervalo QT prolongado. O ultra-som cardíaco e testes de função cardíaca podem mostrar derrame pericárdico, diminuição da fracção de ejecção e encurtamento do eixo curto, aumento do diâmetro interno sistólico final do ventrículo esquerdo e do volume diastólico final, aumento do tempo de pré-ejecção do ventrículo esquerdo para a razão tempo de ejecção, e diminuição da função sistólica do ventrículo esquerdo, sendo a fracção de ejecção do ventrículo esquerdo um indicador clínico fiável da função cardíaca de base. As radiografias do tórax podem mostrar aumento da relação cardiotorácica, aumento da sombra cardíaca e estase pulmonar. A microscopia electrónica das biópsias endomiocárdicas e miocárdicas é o preditor mais preciso e sensível da necrose miocárdica, mas não é amplamente utilizada na prática clínica devido à sua natureza invasiva. A tomografia por emissão de positrões, que avalia a perfusão e a actividade metabólica do miocárdio, pode ser utilizada como coadjuvante na monitorização da cardiotoxicidade. A cardiotoxicidade da ciclofosfamida ocorre em doentes em doses superiores a 1,55 g/m2 de superfície corporal por dia. Tem sido relatado que doses elevadas de ciclofosfamida têm causado danos cardíacos em doses superiores a 0,12 g/kg e que, nestas doses, aproximadamente 20% dos doentes têm alterações de ECG e 40% têm enzimas miocárdicas elevadas, enquanto que apenas casos ocasionais têm sido relatados em doses convencionais. Além disso, um historial de radioterapia mediastinal ou tratamento com radioterapia pode aumentar a incidência de cardiotoxicidade por ciclofosfamida. Os doentes com antecedentes de agentes antineoplásicos cardiotóxicos antraciclínicos como a adriamicina, a eritromicina e a epi-amicina podem ter uma maior incidência de cardiotoxicidade com a ciclofosfamida. Na mesma dose, quanto mais jovem a paciente, maior a propensão para a cardiotoxicidade, especialmente em crianças, e maior o risco de cardiotoxicidade nas mulheres em comparação com os homens, provavelmente devido ao maior teor de gordura por área de superfície corporal nas mulheres em comparação com os homens, resultando numa menor taxa de depuração nas mulheres. Além disso, a quimioterapia combinada, um historial de doenças cardíacas anteriores, tais como insuficiência cardíaca congestiva, desequilíbrio electrolítico (por exemplo, hipocalemia e hipomagnesaemia) e uma fracção de ejecção basal inferior a 50% são todos factores de risco de cardiotoxicidade da ciclofosfamida. Para prevenir a cardiotoxicidade, evitar combinar a ciclofosfamida com fármacos cardiotóxicos e utilizar com precaução em doentes com antecedentes de doenças cardíacas, radioterapia ou quimioterapia antraciclínica. Além disso, monitorizar a cardiotoxicidade antes, durante e após o tratamento, especialmente em pacientes com antecedentes de doença cardíaca, radioterapia e quimioterapia antraciclínica. O tratamento com ciclofosfamida deve ser seguido de uma hidratação apropriada, tanto para reduzir a incidência de cistite hemorrágica como para acelerar a sua taxa de excreção. Agentes protectores do miocárdio, tais como ATP, Q de coenzima, injecção de pulso de ginseng, os antioxidantes VE e VC podem ser adicionados ao tratamento, conforme apropriado. A cisteína pode ser utilizada para prevenir a cardiotoxicidade, prevenindo a desnaturação do citocromo P450 in vivo e in vitro. A correcção atempada do desequilíbrio água-eletrolítico é também necessária. Em casos de insuficiência cardíaca congestiva devido à ciclofosfamida, é indicado o tratamento com digoxina, diuréticos e inibidores de enzimas conversoras de angiotensina.