I. Terapia do calor tumoral 1) Mecanismo da terapia do calor tumoral 1) Base biológica da terapia de excisão térmica: O aquecimento pode causar alterações significativas nas biomoléculas celulares e no metabolismo bioquímico, o que pode induzir a degeneração celular ou mesmo danos irreversíveis. Estudos demonstraram que quando a temperatura é ligeiramente aumentada para 400C, as células ainda podem manter a sua estabilidade; quando a temperatura é aumentada para 420C~450C, a estabilidade celular diminui e a sensibilidade das células tumorais à radiação e medicamentos quimioterápicos, etc. aumenta, mas esta temperatura não leva à necrose celular; se a temperatura é aumentada para 450C e dura 60 minutos, ocorrerão danos irreversíveis nas células; aumentando ainda mais a temperatura para 500C a 520C, o tempo necessário para a necrose celular é significativamente reduzido; se a temperatura atingir 600C a 1000C, ocorre imediatamente a desnaturação proteica e ocorre a necrose coagulativa, que constitui a base biológica para o tratamento de tumores. A ressecção térmica para o tratamento de tumores é a utilização de fontes de energia tais como radiofrequência, microondas, ultra-sons e laser para produzir uma temperatura elevada de 600C a 1000C na área alvo do tratamento de tumores através da conversão de energia para induzir a necrose coagulativa das células tumorais. (2) Base biológica da terapia térmica convencional: a terapia térmica convencional é um método de tratamento térmico que tira partido da diferença de sensibilidade térmica entre tecidos tumorais e tecidos normais. Estudos demonstraram que o microambiente, como a hipoxia, a acumulação de ácido láctico (ácido, baixo valor pH) e a má nutrição nos tecidos tumorais, e as características do ambiente periférico dos tumores são um dos factores que tornam os tumores sensíveis ao calor. A termoterapia tumoral é precisamente a utilização de tecnologia de aquecimento físico para aquecer células tumorais até uma determinada temperatura e agir durante um determinado período de tempo, de modo a atingir o objectivo de matar células tumorais. A biologia térmica moderna revela que uma temperatura de 41oC a 45oC, e mantida durante mais de 30 minutos, pode matar algumas das células cancerosas. A morfologia e estrutura anormais dos vasos tumorais causam fraca dissipação de calor, o que faz uma diferença de temperatura de 5OC~10OC entre tecidos normais e tecidos tumorais, e esta diferença de temperatura pode proteger eficazmente os tecidos normais em redor do tumor de danos. (3) Estudos demonstraram que o mecanismo anti-tumoral da hipertermia é devido à indução da apoptose das células cancerosas e à inibição da proliferação de células principalmente em fase S. A temperatura elevada causa os maiores danos às células cancerosas em fase S e a elevada sensibilidade das células oxigenadas ao calor, o que tem um efeito sinérgico complementar com a radioterapia ou a quimioterapia. O aquecimento pode inibir a reparação dos danos subletais e potencialmente letais às células cancerosas causados pela radioterapia ou quimioterapia, inibir o crescimento de vasos sanguíneos em tumores primários e metástases, e conseguir o efeito de inibição da proliferação tumoral, aumentando assim o efeito da radioterapia e quimioterapia, que é frequentemente utilizada como medida de sensibilização para a radioterapia ou quimioterapia. 2.The fonte de calor da terapia térmica local A terapia térmica local para tumores é também conhecida como terapia de coagulação térmica (ablação), incluindo: ultra-som de alta intensidade focalizado (HIFU), rádio frequência guiada por imagem, microondas, tecnologia de terapia de coagulação térmica percutânea por laser, etc. É através da orientação por imagem e posicionamento preciso, ou através de eléctrodos inseridos no tecido tumoral, em torno do tecido tumoral para controlo da dose e regulação do campo de temperatura, para alcançar o efeito de inactivação in situ do tumor uma vez. Pode ser um dos meios mais importantes de tratamento de tumores após cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Actualmente, a terapia térmica para desnaturar, coagular e necrotizar o tumor é principalmente utilizada na prática clínica pelo efeito do calor gerado pelo microondas local, rádio frequência, radiação ultra-sónica e laser como fonte de calor. Termoterapia por micro-ondas Terapia de coagulação por micro-ondas (PMC). As microondas são um tipo de onda electromagnética, que é inserida no tecido tumoral através de uma antena de agulha coaxial para produzir localmente um campo electromagnético de alta frequência, utilizando como fonte de calor a vibração molecular dos componentes à base de água no tecido, transformando a energia eléctrica de microondas em energia térmica, fazendo subir a temperatura do tecido e produzindo efeitos térmicos. Como no caso do tratamento do cancro do fígado por necrose de coagulação por microondas, o microondas emitido pelo eléctrodo de agulha inserido na lesão gera calor, fazendo com que a temperatura da parte central do eléctrodo suba para 650C ~ 1200C, e as partes adjacentes podem também atingir 450C ~ 500C, utilizando o calor de microondas para desnaturar, coagular e necrotizar rapidamente as células cancerosas. Em Abril de 1996, começou a ser utilizado no tratamento do cancro do fígado. Estudiosos japoneses relataram que só a terapia por microondas para <2 cm de cancro do fígado é semelhante à ressecção do fígado. Desde 1995, o intervalo de coagulação foi alargado para <3 cm. A eficácia está relacionada com a morfologia do desenvolvimento tumoral, conteúdo vascular, tamanho e localização. Requisitos de tratamento para obter uma necrose tumoral completa: o tratamento atinge o cancro e o tecido peri-canceroso, os cancros focais de satélite e os cancros que não aparecem no ultra-som devem ser pensados, assegurando que a margem de tratamento atinge 5 mm ou mais. Indicações: lesões <3 cm, pequeno carcinoma hepatocelular predominante; classificação de função hepática II, deve-se ter cuidado com os focos de carcinoma na região hilar com a possibilidade de danificar o canal biliar. Termoterapia por radiofrequência A termoterapia por radiofrequência é também conhecida como ablação térmica por radiofrequência. A radiofrequência refere-se à geração de alta frequência (460~500KHZ) por um dispositivo especial para fazer com que a parte não isolada do eléctrodo em estado de trabalho flua a corrente alternada para o tecido, activando os iões no tecido, fazendo os iões oscilar rapidamente e transformarem-se em energia térmica, produzindo uma temperatura elevada de 80OC~100OC, utilizando a temperatura elevada para fazer a proteína coagular e necrose, destruindo o tecido tumoral, enquanto o próprio eléctrodo não aquece. Alguns hospitais na China introduziram o mais avançado sistema electrónico computorizado de navegação automática multi-bulhas de rádio-frequência do mundo, para que a inactivação dos tecidos cancerígenos do fígado de 5-7cm possa ser completada de uma só vez. O tratamento é automaticamente guiado e dirigido por um sistema informático, que envia 10 pequenos eléctrodos "multi-bullet" do cateter para "alvejar" o tecido canceroso do fígado, e o "cluster multi-bullet" envia ondas de radiofrequência de alta energia que causam coagulação e necrose das proteínas do tecido canceroso. As "ogivas" param automaticamente quando atingem a fronteira entre tecido canceroso do fígado e tecido normal, protegendo assim o tecido normal e os órgãos adjacentes de danos. Este tratamento é eficaz para certos cancros do fígado e dos pulmões. No Japão, a ablação laparoscópica por radiofrequência sob anestesia geral tem sido realizada desde Fevereiro de 1999 e tornou-se o tratamento de escolha. As suas indicações: tumor <4 cm; <3 focos de cancro, função hepática A ou B de criança, sem envolvimento vascular. Estudos controlados não randomizados mostraram que para pequenos carcinomas hepatocelulares ≤2 cm de diâmetro, a terapia de ablação por radiofrequência é semelhante à terapia de injecção percutânea de álcool anidro sem diferença significativa. O estudo concluiu que para pacientes com carcinoma hepatocelular pequeno com um diâmetro de tumor até 3 cm, a ablação percutânea por radiofrequência foi o melhor tratamento de escolha. Para pacientes com cancro hepatocelular com diâmetro do tumor entre 3,1 e 5 cm, o tratamento cirúrgico de ablação por radiofrequência pode melhorar a sua taxa de sobrevivência. Terapia de ultra-sons de alta energia focalizada (HIFU) A terapia de ultra-sons de alta energia focalizada (HIFU) é um método de focalização de ondas de ultra-sons de alta energia nos tecidos alvo profundos do corpo, causando um aumento súbito da temperatura de 80℃ a 120℃ num período de tempo muito curto para matar directamente o tumor na área alvo. É uma espécie de fisioterapia local, utilizando altas temperaturas para causar coagulação e necrose dos tecidos, que é chamada "ressecção térmica". No campo da terapêutica tumoral, houve um avanço na utilização de ultra-sons focalizados de alta intensidade, ou seja, "faca focalizada por ultra-sons". O ultra-som tem as características de boa direccionalidade, penetração intra-tissular e focalização. A faca de ultra-som focalizado de alta intensidade emite centenas de feixes de ultra-sons de alta energia dirigidos para a área tumoral interna do corpo através da superfície côncava da máquina, que penetra na entidade tumoral através de acoplamento aquoso e focalização, gerando milhares de vezes mais energia sobreposta no ponto focal. O efeito da temperatura elevada faz com que a temperatura do tecido tumoral atinja 800C~1000C, e através da temperatura elevada transitória, provoca a desnaturação proteica da massa cancerígena na área alvo (tumor), resultando em necrose coagulatória e danos irreversíveis nas células tumorais para atingir o objectivo do tratamento. "Para além do efeito de alta temperatura, há também cavitação, efeitos mecânicos e acústico-químicos. O efeito da cavitação é através da geração de radicais livres nos tecidos biológicos para danificar os tecidos tumorais até ao seu colapso; o efeito mecânico refere-se à onda mecânica de grande amplitude gerada pelo ultra-som, que puxa e danifica as células tumorais, fazendo-as perder a sua vitalidade; o efeito acústico-químico pode causar componentes químicos na estrutura da membrana das células para produzir reacções químicas sob a acção do ultra-som de alta energia, matando as células tumorais. O efeito biológico da "faca de ultra-sons focalizada" baseia-se na coagulação a alta temperatura combinada com cavitação e efeito mecânico, que é uma nova tecnologia para o tratamento minimamente invasivo do tumor. As desvantagens do tratamento HIFU são que tem uma pequena área focal, que requer frequentemente um tratamento repetido dos tumores e é limitada pela tecnologia de imagem disponível. O acesso ao tratamento é também limitado pela absorção e reflexão de ultra-sons de alta intensidade por órgãos cavernosos, tais como a caixa torácica e o tracto gastrointestinal. Termoterapia intersticial induzida por laser Uma cabeça laser é colocada no cancro (por exemplo, cancro do fígado) sob anestesia local ou geral com ultra-sons, TAC ou punção percutânea guiada por ressonância magnética ou sob visão abdominal directa. O laser de baixa energia (3W-15W) é transmitido à cabeça laser através de fibras ópticas, e a energia da luz é convertida em energia térmica para aquecer continuamente o tecido canceroso (3-30 minutos) a uma certa amplitude de temperatura (450C-950C) para causar coagulação e necrose sem danificar o tecido normal. A ablação é a destruição ou fusão directa de tecidos cancerígenos por meios físicos ou químicos. A ablação é ainda dividida em ablação física e ablação química. A ablação física consiste em colocar antena de microondas ou eléctrodo de radiofrequência no tumor após a perfuração, usando o princípio de aquecimento por ondas electromagnéticas nos tecidos para causar coagulação e necrose dos tecidos cancerosos, pelo que também é chamada faca de microondas, faca de radiofrequência ou faca de coagulação térmica; a ablação química consiste em injectar coagulante proteico directamente no centro do tumor através de agulha de perfuração, usando o efeito de coagulação proteica dos fármacos químicos para causar coagulação e necrose dos tecidos cancerosos, pelo que também é chamada faca química. A superioridade da terapia de ressecção térmica e da terapia térmica tradicional A superioridade da terapia térmica tumoral local acima mencionada, também conhecida como terapia de ressecção térmica, em comparação com a terapia quente tradicional são: ① Alta temperatura e tempo de tratamento curto. Aumenta a temperatura das células tumorais para mais de 600C num curto período de tempo, causando-lhes danos irreversíveis. ②High precisão. O tratamento de ressecção térmica é altamente concentrado e o tecido dentro da área alvo (tumor) é completamente destruído, enquanto que o tecido fora da área alvo é relativamente seguro. ③The o efeito da dissipação de calor do fluxo sanguíneo de grandes vasos sanguíneos é significativamente reduzido. Devido à elevada intensidade energética e ao curto tempo de radiação, mesmo o tecido tumoral localizado à volta dos grandes vasos sanguíneos pode atingir a temperatura necessária para o tratamento num curto período de tempo. Como uma classe de técnicas de tratamento de tumores minimamente invasivas ou não-invasivas, a terapia de excisão térmica é um novo ensaio gratificante na história do tratamento de tumores locais. Contudo, como método emergente de tratamento de tumores, ainda não está suficientemente maduro, tal como a formulação de protocolos, monitorização intra-operatória e acompanhamento pós-operatório, etc. Existem ainda muitas deficiências, e são necessários muitos estudos multicêntricos para fazer o seu desenvolvimento e melhoria. VII. Terapia do calor do corpo inteiro para o cancro A terapia do calor do corpo inteiro é um método de tratamento do cancro avançado, que se caracteriza por elevar não só a temperatura local do local do cancro, mas também a temperatura de todo o corpo, por uma máquina de terapia do calor para 39,50C a 41,50C durante 2 a 4 horas. A termoterapia funciona destruindo as células cancerígenas para desnaturar as proteínas. As características estruturais vasculares e microcirculatórias do tecido tumoral, bem como os factores ambientais fisiológicos do tumor, formam a base biológica para o tratamento térmico do cancro. O tecido tumoral sólido carece de inervação muscular e nervosa lisa, e carece da função de regulação do calor, de modo que a taxa de difusão do tecido tumoral ao calor é reduzida, a temperatura é fácil de subir, o tempo de armazenamento de calor é longo, e está num estado de falta de oxigénio. Na terapia clínica com calor, verifica-se frequentemente que grandes áreas centrais do tumor morrem facilmente após a exposição ao calor, devido ao seu baixo nível de nutrientes e pH (ácido). Este baixo pH e deficiência nutricional é geralmente devido a hipoxia crónica. As células hipóxicas crónicas são sensíveis à terapia de calor e resistentes à radioterapia, que é a razão por detrás do uso combinado de calor e radioterapia. A vantagem de combinar termoterapia sistémica e quimioterapia é que o aquecimento desestabiliza a membrana celular cancerígena, aumentando a sua permeabilidade e facilitando a penetração e absorção de medicamentos químicos, ao mesmo tempo que reduz ou impede o desenvolvimento de resistência do organismo. Existem dois tipos de termoterapia de corpo inteiro que devem ser utilizados na prática clínica actualmente. Um é o método de aquecimento da superfície corporal, que consiste em transferir o calor emitido de fontes de calor externas para o corpo através da superfície corporal, resultando no aquecimento de corpo inteiro, e a aplicação do método da radiação infravermelha distante para induzir a termoterapia de corpo inteiro, em que o paciente é colocado numa câmara selada de radiação infravermelha distante e a temperatura de corpo inteiro é aumentada através da radiação infravermelha. Uma é composta por duas partes principais: o sistema de circulação extracorporal da máquina de terapia térmica de corpo inteiro e o sistema de aquecimento do sangue e o sistema de monitorização em tempo real multiparâmetros. Ou seja, o sangue é retirado do corpo do paciente, passado através do sistema de aquecimento da máquina de terapia térmica e aquecido antes de ser novamente transfundido para o corpo. Como o sangue corre por todo o corpo, pode aumentar a temperatura de qualquer parte do corpo para cerca de 420C (o limite aceitável para o corpo humano) e mantê-lo dentro desta gama de temperaturas durante 2 horas, conseguindo assim um efeito sistémico de destruição das células cancerígenas. Supercondutividade do Argon-helium para o tratamento do cancro O novo sistema cirúrgico orientado para a supercondutividade do Argon-helium, também conhecido como a "faca de Argon-helium". A Faca de Argon-Helium Cryotherapy (ASCS) é uma nova técnica de crioterapia desenvolvida nos últimos anos a partir da crioterapia tradicional, que combina tecnologia de temperatura ultra baixa com tecnologia de aquecimento para superar os efeitos da crioterapia ou apenas do calor. Caracteriza-se pela passagem de gás argônio através da ponta da faca para levar o tumor a menos 100OC a 165OC em 10 segundos, e depois introduzir gás hélio na ponta da faca para rapidamente reaquecer e aquecer o tumor congelado até 40OC graus. Este processo de tratamento pode causar a expansão e "rebentamento" dos cristais de gelo nas células, o que é mais destrutivo do que o congelamento simples ou a terapia de calor no passado. Tem um duplo efeito terapêutico. A aplicação clínica da faca Ar-He mostrou que é eficaz para o cancro do fígado e cancro do pulmão. Como a faca Ar-He só pode matar a maioria das células cancerosas na área alvo, é uma espécie de tratamento local, pelo que será mais eficaz quando usada em conjunto com quimioterapia ou radioterapia antes ou depois da cirurgia com a faca Ar-He. Terapia fotodinâmica para tumores A terapia fotodinâmica é uma nova tecnologia que utiliza a resposta fotodinâmica para diagnosticar e tratar tumores. O princípio da terapia fotodinâmica é irradiar a hematoporfirina com laser de comprimento de onda apropriado para a tornar fluorescente e produzir radicais oxigenados tóxicos para matar células tumorais. A hematoporfirina, um fotossensibilizador, é injectada pela primeira vez no paciente e atinge o tecido tumoral com o fluxo sanguíneo no corpo. A reacção de oxidação entre o oxigénio monomórfico e as biomoléculas adjacentes produz um efeito citotóxico, que inactiva directamente as células tumorais sem danificar os tecidos normais. A fonte laser na terapia fotodinâmica é uma fonte de luz fria com baixa energia laser, que não causa danos térmicos aos tecidos irradiados e actua apenas como um fotossensibilizador activador. Todos os métodos de tratamento de tumores acima referidos, excepto a termoterapia sistémica, são tratamentos locais, cada um com determinadas indicações e limitações. Só complementando as deficiências uns dos outros e aplicando-as de uma forma racional poderemos melhorar as taxas de cura e sobrevivência dos pacientes com tumores.