Avanços no tratamento abrangente do cancro do pulmão de pequenas células
O cancro do pulmão de pequenas células (SCLC) representa cerca de 15%-20% de todos os cancros do pulmão e é classificado como carcinoma neuroendócrino broncopulmonar, que é o mais comum e o pior prognóstico entre eles [1]. Os doentes que não recebem tratamento morrem frequentemente dentro de 2-4 meses. Embora os pacientes inicialmente tratados sejam mais sensíveis à quimioterapia, são propensos à resistência e recorrência e são relativamente insensíveis aos agentes quimioterápicos de segunda linha, resultando num mau prognóstico. A sobrevida média (MST) de pacientes com SCLC de estágio limitado é de 16-22 meses, e a sobrevida livre de doença (DFS) de 5 anos é de cerca de 20%, enquanto a MST de pacientes com SCLC de estágio extensivo é de apenas 10 meses e a DFS de 5 anos é de apenas 2% após quimioterapia combinada. A DFS de 5 anos é de apenas 2%. O tratamento abrangente do cancro do pulmão de pequenas células envolve quimioterapia, radioterapia e outros meios. Ao longo dos anos, a investigação estabeleceu certas normas de tratamento abrangente, e nos últimos anos, novos medicamentos anti-tumor e terapia direccionada foram também activamente explorados. Gao Tianhui, Departamento de Oncologia Médica, Hospital Popular da Província de Henan
Quimioterapia para o cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada
A quimioterapia é o principal tratamento para pacientes com cancro do pulmão de pequenas células. Cerca de 60%-90% dos doentes com cancro de pulmão de pequenas células na fase limitada são sensíveis à quimioterapia, e 45% -75% podem atingir a RC. O regime EP com ciclofosfamida, adriamicina, e vincristina e o regime CAV constituído por ciclofosfamida, adriamicina, e vincristina têm uma eficiência global de 75%-90% e uma taxa de remissão completa de 50% em doentes com fase limitada, pelo que estes dois regimes têm sido utilizados no tratamento de doentes com fase limitada. Isto estabeleceu o regime EP como a opção padrão de tratamento de primeira linha para pacientes com células pequenas de fase limitada. A substituição da carboplatina por cisplatina não foi adequadamente avaliada, e um estudo clínico aleatório de fase III sugeriu que a carboplatina em combinação com glicosídeos peguilados era tão eficaz como a cisplatina em combinação com glicosídeos peguilados, com menor toxicidade, incluindo a toxicidade hematológica e não-hematológica, do que esta última [2]. Os doentes com SCLC, incluindo 241 casos, receberam gemcitabina mais carboplatina (GC) ou etoposida mais cisplatina (EP), respectivamente, resultando em nenhuma diferença na sobrevivência global, mediana de sobrevivência, e mediana de sobrevivência livre de doenças entre os dois, com uma maior incidência de toxicidade hematológica no primeiro e uma maior incidência de alopecia e náuseas no segundo [3]. Pode ser utilizado como tratamento alternativo para doentes que não toleram reacções GI e alopecia.
Quimioterapia para SCLC em fase extensiva
A quimioterapia combinada continua a ser a base do tratamento para SCLC em fase extensiva, embora o tratamento inicial tenha uma elevada taxa de remissão e possa prolongar a sobrevida mediana para 8-10 meses, e a maioria dos pacientes irá progredir a curto prazo. Há 20 anos, o regime do PE foi estabelecido como padrão de tratamento para SCLC, com taxas de remissão de 70%-85% e taxas de remissão completa de 20%-30% para SCLC em fase extensiva. Um estudo clínico multicêntrico randomizado fase III no Japão comparou a eficácia da IP (irinotecan em combinação com cisplatina) com EP (etoposide em combinação com cisplatina) para o tratamento de SCLC de fase extensiva, resultando em taxas de remissão de 84,4% (IP) e 64,5% (EP), tempos médios de sobrevivência de 12,8 meses (IP) e 9,4 meses (EP), respectivamente (P=0. 002), e taxas de sobrevida de 2 anos de Os resultados de um ensaio clínico semelhante fase III aleatorizado por Hanna et al. incluindo 331 pacientes com SCLC extensa mostraram que o regime IP não melhorou a sobrevida em comparação com o regime EP, e a eficácia dos dois regimes foi comparável [5], o que manteve a eficácia do regime EP para o tratamento de SCLC extensa. Os resultados deste estudo mantêm o estatuto padrão do regime EP para o tratamento de SCLC extensivo, e o regime IP tem o potencial de se tornar uma alternativa ao regime EP padrão.
Os regimes de duas drogas têm demonstrado permanecer mais eficazes do que os regimes de uma só droga em adultos mais velhos com estatuto de PS mais pobre [6-8]. A adição de um terceiro agente melhora as taxas de resposta em comparação com os regimes de EP, mas produz maior toxicidade e não melhora a sobrevivência [9-12]. Qualquer regime de quimioterapia para além de 4-6 ciclos não beneficia, e a terapia de manutenção ou terapia de topotecan após 4 ciclos de EP não melhora a sobrevivência [13, 14]. O aumento da intensidade da dose de quimioterapia também não se traduziu em sobrevivência prolongada [15]. pensa-se que o bcl-2 tem um papel importante na tumorigenese e na quimiorresistência em SCLC, e a aplicação do bcl-2 antisense oligonucleótido oblimersen em combinação com os regimes de EP para fase extensiva de SCLC não aumentou a eficácia e a toxicidade em comparação com os controlos [16]. O novo medicamento não mostrou uma eficácia melhor do que o antigo. Sempre que possível, os doentes são encorajados a participar em ensaios clínicos para melhorar ainda mais a eficácia e melhorar a sobrevivência.
Radioterapia do tórax
A quimioterapia combinada por si só foi durante algum tempo o padrão de cuidados para o cancro de pulmão de pequenas células em fase limitada. Apesar da sensibilidade à quimioterapia e da elevada taxa de remissão do cancro de pulmão de pequenas células em fase limitada, está frequentemente associado a uma elevada taxa de recorrência intratorácica. Um estudo clínico prospectivo randomizado realizado na década de 1980 mostrou que a combinação de quimioradioterapia tinha vantagens significativas sobre a quimioterapia apenas em termos de taxa de controlo local, sobrevivência sem falhas, e sobrevivência global para pacientes com estágio limitado, e que a toxicidade, embora aumentada, era tolerável[17] . A meta-análise de 11 estudos controlados aleatorizados mostrou que os pacientes com doença em fase limitada que receberam radioterapia torácica em combinação com quimioterapia tiveram um aumento de 5,4% (95% CI, 1,1% -9,7%) na sobrevida de 2 anos, com 9 estudos com taxas de controlo local mostrando um aumento de 25,3% (95% CI, 16,5% -34,1%) no controlo da doença intratorácica com radioterapia [18] . Uma Meta-análise de 13 ensaios clínicos aleatórios, incluindo 2140 pacientes com cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada, publicada no New England Journal of Medicine no mesmo ano, mostrou que a adição de radioterapia torácica reduziu a mortalidade em 14% e aumentou a sobrevivência em 3 anos em 5,4%, com um benefício mais significativo para pacientes com menos de 55 anos [19]. Para o SCLC de fase limitada, a EP combinada com a radioterapia teve uma melhor eficácia do que a CAV combinada com a radioterapia, com sobrevida mediana de 14,5 e 9,7 meses, respectivamente (P = 0,001). As taxas de sobrevivência de 2 e 5 anos foram de 25% e 10% no grupo das EP e 8% e 3% no grupo dos CAV (P = 0,0001) [20]. A quimioradioterapia síncrona reduziu as metástases distantes mais do que a quimioradioterapia sequencial (26% vs. 63%; P = 0,008) [21]. 231 casos de LS-SCLC foram randomizados para quimioradioterapia síncrona e sequencial, recebendo ambos 1,5 Gy de radioterapia torácica duas vezes por dia durante 3 semanas e 4 ciclos de quimioterapia em regime EP, com o grupo síncrono a iniciar a radioterapia no segundo dia de quimioterapia e o grupo sequencial a iniciar a radioterapia após 4 ciclos de quimioterapia. O tempo médio de sobrevivência foi de 27,2 meses no grupo sincrónico e 19,7 meses no grupo sequencial, o que sugere fortemente que a radioterapia síncrona é superior à radioterapia sequencial [22]. Para o ensaio clínico aleatório contendo 417 casos de SCLC de fase limitada com EP combinados com radioterapia sincronizada mostrou que a radioterapia torácica com sobrepeso duas vezes por dia melhorou significativamente a sobrevivência em comparação com a radioterapia uma vez por dia, com sobrevida mediana de 23 e 19 meses, respectivamente, e taxas de sobrevivência de 2 e 5 anos de 47% e 26% para a primeira e 41% e 16% para a segunda [23]. A meta-análise sugeriu que a adição precoce de radioterapia torácica melhorou a sobrevida global de 2 anos mais do que a adição tardia, especialmente para a combinação de radioterapia hiper-segmentada e quimioterapia com regimes contendo platina, e que a radioterapia precoce do que a tardia melhorou a sobrevida de forma mais significativa [24]. Um estudo clínico retrospectivo do Japão analisou o cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada com derrame pleural ipsilateral, e em pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha por indução de derrame, alguns optaram pela radioterapia e outros não, resultando num tempo médio de sobrevivência de 19,2 meses no grupo de quimioterapia, mas 10. 5 meses no grupo de quimioterapia, com taxas de sobrevivência de dois anos de 38% e 25%, respectivamente, sugerindo que os pacientes com cancro do pulmão de pequenas células em fase limitada com derrame pleural, podem obter uma sobrevivência mais longa com a adição de radioterapia após a quimioterapia de indução para fazer desaparecer o derrame [25].
Irradiação profiláctica do cérebro e tratamento das metástases cerebrais
O cérebro é um bom local de metástase em SCLC, e para um SCLC de fase limitada tratado com quimioterapia e radioterapia torácica combinadas, a sobrevivência mediana é de cerca de 18 meses, com uma taxa de sobrevivência de 2 anos de cerca de 25%, e após os pacientes alcançarem a remissão completa, cerca de 15% desenvolvem metástases cerebrais, e a sobrevivência mediana após o desenvolvimento de metástases cerebrais em SCLC é de apenas 3-5 meses. Tem havido controvérsia sobre se a ICP deve ser realizada em pacientes em remissão completa. Um estudo da França analisou os perfis de 987 pacientes com cancro do pulmão de pequenas células que atingiram a ICP em 7 ensaios clínicos, comparando a sobrevivência daqueles que receberam irradiação craniana profiláctica (ICP) versus aqueles que não receberam, resultando num 5. 4% de aumento da sobrevivência em 3 anos para aqueles que receberam ICP (15,3% vs. 20,7%) e aumento da sobrevivência sem doença (rr, 0,75; IC 95%, 0,65 a 0,86; P<0,001) e diminuição da incidência de metástases cerebrais cumulativas (rr, 0,46; IC 95%, 0,38 a 0,57; P<0,001) [26]. A ICP dada aos pacientes em remissão completa tornou-se agora o padrão de cuidados para SCLC em fase limitada. Num estudo clínico aleatório controlado fase III de Amesterdão, Holanda, que analisou 286 pacientes com cancro do pulmão de pequenas células em fase extensa que responderam à quimioterapia, o risco de metástases cerebrais sintomáticas foi reduzido naqueles que foram submetidos a ICP (HR = 0,27 (95% CI: 0,16-0. 44; p < 0,001)), e a incidência acumulada de metástases cerebrais dentro de 1 ano de ICP foi de 15% em comparação com 40% no grupo de controlo, e a sobrevivência prolongada sem ICP (HR = 0,76; 95% CI: 0,59-0,96, p = 0,02) e a sobrevivência global (HR = 0,68; 95% CI; 0,52-0,88, p = 0,003). A taxa de sobrevivência de 1 ano atingiu 27% no grupo da ICP em comparação com 13% no grupo de controlo [27], sugerindo que para pacientes com cancro do pulmão de pequenas células em fase extensiva, também beneficiariam de receber irradiação profiláctica do cérebro após a eficácia da quimioterapia primária. A principal razão que impede a implementação da ICP é o medo do declínio da função bíblica central devido à ICP, e os testes de função neurocognitiva realizados antes e depois da ICP em pacientes com cancro do pulmão de pequenas células que responderam à quimioterapia sugerem que existe um declínio significativo e transitório da função executiva e da linguagem logo após a ICP, e que este défice deixará de ser evidente se a progressão da doença não-CNS for controlada, e que esta diferença já não se mantém, com melhorias significativas na linguagem e na coordenação motora mais tarde na vida. A análise multifactorial não revelou uma diferença significativa antes e depois da ICP [28]. O tratamento abreviado da ICP devido a preocupações sobre neurotoxicidade não é defendido. Em pacientes que desenvolveram metástases cerebrais, não há desacordo sobre o papel da radioterapia na redução dos sintomas e na melhoria da sobrevivência, então e o papel da quimioterapia nas metástases cerebrais? Um estudo clínico fase II de uma amostra eficaz nos Estados Unidos mostrou que o irinotecan combinado com carboplatina para o tratamento de metástases cerebrais de cancro do pulmão de pequenas células teve uma eficiência de 65% [29], o que inicialmente mostrou o lugar da quimioterapia no tratamento de metástases cerebrais, e são necessários mais estudos.
Tratamento de casos recorrentes de refractários
Embora o cancro do pulmão de pequenas células tenha uma elevada taxa de remissão, a maioria enfrenta uma recidiva recente, e o prognóstico para pacientes com recidiva é pobre, mas há provas de um benefício de sobrevivência da terapia de salvamento para pacientes apropriados. Topotecan é o único medicamento aprovado pela FDA dos EUA para tratamento de segunda linha, com um RR de 10%C40% e um tempo médio de sobrevivência de 6 meses, mas mielossupressão pesada [30, 31]. Vários novos fármacos estão a ser avaliados e apresentam resultados positivos. Um dos medicamentos mais promissores é a amilorubicina, um análogo de antraciclina sintética de terceira geração e um potente inibidor da topoisomerase II, que foi combinado com o irinotecano para tratar 13 casos de ED-SCLC primário, chegando mesmo a atingir um ORR de 100%, MST de 17,4 meses e uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 76,9%, mostrando uma boa aplicação deste medicamento em perspectiva anti-SCLC [32]. Um recente estudo clínico retrospectivo de pequena amostra mostrou que só a amrubicina tinha RRs de 59%, 50%, 100%, e 46% para o cancro do pulmão de pequenas células em fase extensiva, primária, sensível e recorrente, e recorrente refratária, respectivamente, e RRs de 50%, 33%, e 69% para doses de 30 mg/m(2), 35 mg/m(2), 40 mg/m(2), e 45 mg/m(2), respectivamente. foram de 50%, 33%, 69%, e 100%, respectivamente, sem diferença de toxicidade entre as doses e um tempo médio de sobrevivência de 230 dias para casos recorrentes, sugerindo que a amrubicina por si só é um agente eficaz não só para o tratamento de primeira linha do cancro do pulmão de pequenas células em fase extensiva, mas também para o tratamento de segunda linha de casos recorrentes [33]. Um estudo clínico japonês multicêntrico, fase II, avaliou o tratamento de segunda linha com amrubicina em 60 pacientes com recidiva refractária (16) e recidiva sensível (44) de SCLC, resultando em taxas de resposta global de 50% e 52% e sobrevivência livre de doença, sobrevivência global, e taxas de sobrevivência de 1 ano de 2,6 e 4,2 meses; 10,3 e 11,6 meses; e 40% e 46%, respectivamente. Estudos clínicos de Fase II mostraram que a pemetrexed de alta dose tem uma eficácia limitada no tratamento de segunda linha de SCLC [35].
Resumo
Desde o estabelecimento do regime EP como regime padrão de quimioterapia para o cancro do pulmão de pequenas células há mais de 20 anos, a eficácia do cancro do pulmão de pequenas células melhorou significativamente e continua a ser a pedra angular do tratamento abrangente SCLC nos dias de hoje. Após mais de 20 anos de esforços, foram feitos uma série de avanços no tratamento abrangente do cancro de pulmão de pequenas células, incluindo a adição de radioterapia torácica à quimioterapia para SCLC de fase limitada, a superioridade da radioterapia bi-diária sobre a radioterapia simples, a ICP após remissão completa para SCLC de fase limitada, e um aumento de 5%-10% na sobrevivência global com cada nova progressão. Radioterapia local adicional pode prolongar a sobrevivência em pacientes com SCLC de fase II que atingem CR após quimioterapia, e a ICP adicional pode reduzir a incidência de metástases cerebrais e melhorar a sobrevivência em pacientes com SCLC de fase II extensiva que atingem CR após quimioterapia. Para melhorar ainda mais a eficácia, novos medicamentos e novos regimes de terapia combinada têm sido activamente explorados. A combinação de irinotecan e cisplatina alcançou uma eficácia pelo menos não inferior à dos regimes de EP, e pode ser utilizada como um regime alternativo para SCLC extensivo. Estudos clínicos identificaram também um promissor medicamento anti-SCLC, amiloride. Contudo, a eficácia do pemetrexed é limitada, e o regime de combinação de intensidade de dose crescente e adição de um terceiro medicamento não conseguiu melhorar a sobrevivência, e a taxa de sobrevivência a longo prazo do SCLC permanece baixa.