O cancro primário do pulmão (cancro do pulmão) é o tumor maligno que representa a maior ameaça para a saúde e vida humanas, e ocupa o primeiro lugar entre as mortes de tumores malignos na China. Actualmente, a cirurgia ainda é o método de tratamento preferido para o cancro do pulmão em fase inicial, e a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes após a cirurgia pode atingir mais de 70%, mas a taxa de sobrevivência de 5 anos de tratamento cirúrgico para o cancro do pulmão em fase média e tardia localizada é de apenas cerca de 20%. Portanto, a “detecção precoce, diagnóstico precoce e tratamento precoce” é ainda a medida mais eficaz para melhorar a taxa de cura e reduzir a taxa de mortalidade do cancro do pulmão.
Nos últimos anos, com o avanço da tecnologia de imagem médica, tecnologia endoscópica e tecnologia cirúrgica minimamente invasiva, a estratégia de diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão, especialmente do cancro do pulmão em fase inicial, sofreu alterações profundas.
I. Diagnóstico precoce do cancro do pulmão
Na década de 1970 foram realizados vários estudos clínicos utilizando citologia da saliva e radiografias de tórax para rastrear o cancro do pulmão em fase inicial, e os resultados mostraram que embora fossem detectados mais doentes com cancro do pulmão e realizados mais tratamentos cirúrgicos, a taxa global de mortalidade dos doentes com cancro do pulmão não foi significativamente reduzida. Nos últimos anos, com o desenvolvimento da tecnologia de imagiologia médica, especialmente a tomografia em espiral, podem ser detectados mais nódulos pulmonares do tipo periférico de pequeno volume. Países como os Estados Unidos, Japão e Europa começaram a utilizar a TC de baixa dose (LDCT) para estudos de rastreio precoce do cancro do pulmão.
Em 2006, o New England Journal of Medicine relatou os resultados do estudo I-ELCAP, que constatou que a taxa positiva de TCLD para a detecção de pequenos nódulos pulmonares era significativamente superior à das radiografias de tórax convencionais, e que mais de 80% dos doentes com cancro do pulmão submetidos a rastreio tinham cancro do pulmão de fase I, com uma taxa de sobrevivência de 10 anos de mais de 90% dos doentes após ressecção cirúrgica. Os autores concluíram que a participação no rastreio da TCLP reduziu o risco de morte por cancro do pulmão e colocaram a hipótese de que o rastreio da TCLP poderia reduzir a mortalidade por cancro do pulmão em 80%.
O estudo NLST é o primeiro grande estudo prospectivo comparando a TCLD e radiografias de tórax para o rastreio do cancro do pulmão. Desde o seu início em 2002, o estudo NLST inscreveu 53.000 fumadores pesados. 1060 doentes com cancro do pulmão [645 por 100.000 (anos-pessoa)] foram diagnosticados no grupo da TCLP e 941 doentes com cancro do pulmão [572 por 100.000 (anos-pessoa)] foram diagnosticados no grupo da radiografia de tórax por raio-X.
A análise da mortalidade específica do cancro do pulmão mostrou 247 mortes/100.000 (anos-pessoa) no grupo de tomografia computadorizada de baixa dose e 309 mortes/100.000 (anos-pessoa) no grupo de radiografia de tórax. O rastreio da TCLD resultou numa redução relativa da mortalidade do cancro do pulmão em 20% e numa redução significativa da mortalidade por todas as causas em 6,7%.
II. Estadiamento pré-operatório do cancro do pulmão em fase inicial
2.1 Estagio em “T
A TC pode avaliar com precisão o tamanho do tumor pulmonar primário e a sua invasão da parede torácica, diafragma, mediastino e outros órgãos importantes. A broncoscopia convencional por fibra óptica pode observar visualmente a localização específica do tumor e a distância do ramo e do brônquio principal. Para alguns pacientes cujos tumores primários estão próximos da periferia do pulmão, onde resultados positivos não podem ser obtidos pela broncoscopia convencional de fibra óptica, e cuja localização não é adequada para biopsia percutânea de punção pulmonar, o advento da broncoscopia de navegação electromagnética (ENB) tornou este difícil problema fácil.
2.2 Estágio do nódulo linfático regional
Para o cancro do pulmão sem metástase distante, a presença clara ou ausência de metástase dos gânglios linfáticos mediastinais é um factor chave para decidir a modalidade de tratamento.
(1) Os métodos não invasivos de estadiamento dos gânglios linfáticos para o cancro do pulmão incluem a CT do tórax e a PET-CT. a sensibilidade e a especificidade da CT com melhoras no tórax para determinar a metástase dos gânglios linfáticos mediastinais são 51% (95% CI: 47%-54%) e 86% (95% CI: 84%-88%), respectivamente. Embora a sua precisão não seja elevada, é o melhor método de estudo clínico para a dissecção não invasiva do mediastino, permitindo um exame mais invasivo dos gânglios linfáticos mediastinais suspeitos e melhorando a localização anatómica precisa e o diagnóstico patológico.
A sensibilidade e especificidade do PET-CT na avaliação da fase N do cancro do pulmão foram encontradas em 74% (95% CI: 69%-79%) e 85% (95% CI: 82%-88%), respectivamente, em 44 estudos clínicos com dados completos de 1994 a 2006.
(2) Métodos de estadiamento invasivos para os gânglios linfáticos do cancro do pulmão. A mediastinoscopia é actualmente o padrão de ouro para o estadiamento N dos gânglios linfáticos do mediastino no cancro do pulmão. Com a maturação e popularização de novas tecnologias como a biopsia por aspiração de agulha transbrônquica (TBNA), a biopsia por aspiração de agulha fina guiada por ultra-sons (EUS-FNA) e EBUS-TBNA, os meios de estadiamento dos gânglios linfáticos mediastinais do cancro do pulmão começaram a diversificar-se.
Os gânglios linfáticos mediastinais que podem ser biopsiados por EBUS-TBNA incluem os grupos l, 2, 4, e 7, mas os gânglios linfáticos mediastinais para-aórticos e inferiores (grupos 5, 6, 8, e 9) são mais difíceis de alcançar. Como o diâmetro exterior da sonda endoscópica ultra-sónica é de apenas 6,9 mm, é possível alcançar profundamente o brônquio principal e mesmo o brônquio lobar para explorar os grupos 10 e 11 e alguns dos gânglios linfáticos do grupo 12.
A EBUS-TBNA foi utilizada pela primeira vez na prática clínica em 2004 e, desde então, espalhou-se rapidamente pelos principais centros médicos. Relatórios da literatura e estudos clínicos mostraram que o EBUS-TBNA tem uma sensibilidade elevada (89% a 99%) e uma especificidade de 100% no estadiamento dos gânglios linfáticos mediastinais no cancro do pulmão. Ao mesmo tempo, a segurança desta técnica é totalmente garantida pela utilização de uma agulha de punção especial, uma vez que a biópsia da punção é realizada sob vigilância em tempo real de imagens de ultra-sons. Até à data, não foram relatadas complicações graves na literatura.
Com o aumento da aplicação clínica de EBUS-TBNA, a utilização da mediastinoscopia no estadiamento do cancro do pulmão tem diminuído gradualmente. Em 2007, a National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e o American College of Chest Physicians (ACCP) e outras directrizes de prática clínica para o cancro do pulmão recomendaram o EBUS como um dos métodos padrão para determinar o estadiamento dos gânglios linfáticos mediastinais no cancro do pulmão. No entanto, o EBUS ainda não é um substituto completo da mediastinoscopia, e os pacientes com resultados negativos de EBUS-TBNA precisam por vezes de se submeter a mais exames cirúrgicos, tais como a mediastinoscopia para confirmação, a fim de minimizar cirurgias desnecessárias de coração aberto.
Num grupo de cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) com 42% de metástases dos gânglios linfáticos mediastinais, a sensibilidade e a taxa de falsos negativos da combinação de EUS-FNA e EBUS-TBNA foram de 97% e 2%, respectivamente.
III. Tratamento cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial
3.1 Técnica de cirurgia torácica minimamente invasiva Kirby et al. relataram pela primeira vez a cirurgia toracoscópica assistida por televisão (VATS) no início dos anos 90, após o que a técnica se tornou gradualmente popular em todo o mundo. no início, alguns cirurgiões torácicos não podiam aceitar a lobectomia VATS para o cancro do pulmão, preocupando-se principalmente com dois aspectos: se ela cumpria os princípios da oncologia cirúrgica e se tinha segurança suficiente. em 2006 McKenna et al. relataram 1100 casos de VATS
Resultados clínicos da lobectomia, 84,7% dos pacientes não tiveram complicações pós-operatórias, 2,5% tiveram um peito aberto intermédio, 4,1% necessitaram de transfusão de sangue, o tempo médio de permanência foi de 3 dias, e a taxa de recidiva incisional foi de 0,57%. Este resultado mostrou uma melhor segurança cirúrgica.
Acredita-se agora que o NSCLC periférico na fase clínica I é a melhor indicação para o VATS, sem diferença significativa na segurança e eficácia em comparação com a cirurgia tradicional de coração aberto, e uma taxa de complicações pós-operatórias significativamente mais baixa do que a tradicional cirurgia de coração aberto. Os resultados de um estudo clínico multicêntrico conduzido pelo Centro de Cancro do Pulmão da Universidade de Medicina da Capital na China e nos Estados Unidos sobre quimioterapia adjuvante após cirurgia do cancro do pulmão mostraram que o número de dias de hospitalização após VATS era mais curto do que o da cirurgia tradicional de coração aberto, e o tempo para iniciar a quimioterapia adjuvante era significativamente mais cedo do que o da cirurgia tradicional de coração aberto.
O VATS foi amplamente realizado nos principais centros médicos da China, e as abordagens cirúrgicas únicas da lobectomia toracoscópica foram desenvolvidas de acordo com as condições específicas dos instrumentos e equipamentos toracoscópicos em cada região, a experiência e proficiência do operador na formação técnica e a acessibilidade dos pacientes em diferentes regiões, tais como a cirurgia “unidireccional”, a cirurgia “unidireccional”, a cirurgia “singleoperating hole”, a “técnica de Wang” e assim por diante.
Com a crescente proficiência técnica, os cirurgiões torácicos experientes têm sido capazes de realizar cirurgias mais complexas do cancro do pulmão com lobectomia VATS, tais como lobectomia da manga brônquica, ressecção e reconstrução de artérias pulmonares e outros grandes vasos, etc. Estudiosos na China começaram a tentar expandir as indicações para o VATS até às fases clínicas II e III do cancro do pulmão.
3.2 Lobectomia subobar
O estudo clássico do North American Lung Cancer Study Group concluiu que a ressecção sublobar (incluindo a ressecção pulmonar segmentar e a ressecção em cunha) não reduziu a incidência de complicações e mortalidade perioperatórias, enquanto que a taxa de recorrência local pós-operatória foi significativamente mais elevada do que a da lobectomia, estabelecendo o estado da lobectomia no tratamento cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial <3 cm de diâmetro.
Com o advento da tecnologia CT em espiral de várias filas, o cancro do pulmão tem a oportunidade de ser clinicamente detectado numa fase mais precoce, e a aplicação clínica do PET tornou o diagnóstico e o estadiamento do cancro do pulmão mais precisos do que antes. Alguns estudiosos seleccionaram alguns NSCLC de tipo periférico precoce com diâmetro <2 cm para ressecção do segmento pulmonar ou ressecção em cunha mais remoção de gânglios linfáticos regionais e obtiveram os mesmos resultados clínicos que a lobectomia. Estudiosos japoneses relataram que a ressecção sublobar mais a remoção de gânglios linfáticos regionais para cancro do pulmão do tipo periférico com diâmetro <2 cm teve uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 93% nos doentes.
Em comparação com a ressecção da cunha pulmonar, a ressecção segmentar pulmonar obteve melhor controlo local e teve um estadiamento patológico mais preciso. Existem ainda muitas incertezas relativamente à ressecção do segmento pulmonar para o cancro do pulmão, as quais se reflectem principalmente nos seguintes aspectos.
(1) Tamanho e localização do tumor: vários estudos não demonstraram diferença significativa na sobrevivência sem doença (DFS) em 5 anos entre a ressecção pulmonar segmentar e a lobectomia em tumores ≤2 cm de diâmetro, com 84,6% e
87.4%. Além disso, para assegurar margens adequadas, o tumor deve ser seleccionado para ser localizado no 1/3 periférico do pulmão e no centro anatómico do segmento pulmonar a ressecar, com margens de 15 mm ou mais em ambos os lados. Caso contrário, é aconselhável escolher uma ressecção do segmento pulmonar ou lobectomia, de acordo com o segmento pulmonar.
(2) Tipo patológico especial: vidro moído como sombra (GGO) é um tipo patológico especial, e o GGO encontrado por TC é mais susceptível de ser carcinoma in situ ou NSCLC precoce, pelo que este grupo de pacientes pode beneficiar mais da ressecção do segmento pulmonar. Foi descoberto que pacientes com carcinoma broncoalveolar não mucinoso (BAC) têm até 100% de DFS com ressecção do segmento pulmonar.
(3) Segmentos pulmonares adequados para a ressecção anatómica segmentar: Actualmente, as ressecções segmentares pulmonares normalmente utilizadas na prática clínica incluem a ressecção intrínseca do lobo superior esquerdo, a ressecção do segmento lingual, a ressecção bilateral do segmento dorsal do lobo inferior e a ressecção do segmento basal. O cancro do pulmão localizado nos segmentos S1-S3 do lóbulo superior tem uma taxa de recorrência local de 23%, pelo que a ressecção do pulmão segmentar não é recomendada.
É importante salientar que as amostras de gânglios linfáticos hilares e segmentares devem ser colhidas e o exame patológico rápido congelado deve ser realizado antes de se efectuar a ressecção pulmonar segmentar, e se os resultados forem positivos, a ressecção pulmonar deve ser alterada para lobectomia, e se os resultados forem negativos, a ressecção segmentar pulmonar deve ser continuada.
Actualmente, a principal evidência para a ressecção segmentar do pulmão para cancro do pulmão em fase inicial vem de estudos retrospectivos, e há uma falta de resultados de grandes estudos clínicos multicêntricos prospectivos controlados, portanto, é controverso se a ressecção segmentar do pulmão pode tornar-se o procedimento padrão para o cancro do pulmão em fase inicial. Quatro programas de ensaios clínicos multicêntricos prospectivos randomizados [American College of Surgeons Oncology Collaborative Group (ACOSOG) Z4032, Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 140503, e Japan Clinical Oncology Group (JCOG) 0804] estão actualmente a avaliar a eficácia da ressecção sublobar para o cancro do pulmão em fase inicial.
O grande projecto de investigação do cancro do pulmão (D14110000214002) realizado pelo Hospital Xuanwu da Universidade de Medicina da Capital, um grande projecto de investigação do cancro do pulmão do Comité Científico Municipal – programa de investigação clínica do âmbito da ressecção precoce do cancro do pulmão inscreveu 630 casos com T≤2cm
N0M0
NSCLC, atribuído à lobectomia e ressecção sublobar numa proporção de 2:1, para comparar as diferenças na taxa de recorrência local, sobrevivência a longo prazo e função pulmonar entre os dois grupos. Espera-se que estes grandes ensaios clínicos de amostra respondam à controvérsia da ressecção sublobar para o NSCLC na fase inicial.
IV. Tratamento não cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial
Embora o tratamento cirúrgico do cancro do pulmão tenha sido minimamente invasivo, ainda há alguns doentes com cancro do pulmão que não podem ou não querem receber tratamento cirúrgico devido à sua condição física ou crenças religiosas. O aparecimento da ablação por radiofrequência de tumores, faca de hélio de argónio e técnicas de radioterapia estereotáxica trouxeram esperança de cura do cancro do pulmão a este grupo de pacientes.
4.1
Ablação por radiofrequência guiada por imagem (RFA) A RFA tem uma taxa de remissão primária completa de 38%-70% e uma taxa de remissão secundária completa de 19%-25% para cancros pulmonares com um diâmetro de 0,3-8,0 cm e um diâmetro médio de <5,0 cm, com uma taxa efectiva global maioritariamente superior a 70%. Vários grandes estudos relataram taxas de recidiva de 35% a 50% após tratamento RFA. Em contraste, um estudo prospectivo monocêntrico relatou uma taxa de controlo local de 93% a 1,5 anos após o tratamento com RFA em doentes com cancro do pulmão. Desde que as lesões não invadam órgãos importantes como o hilo e a traqueia, a maioria delas pode inactivar completamente o tecido tumoral após múltiplos tratamentos.
A maioria dos estudos actuais são estudos retrospectivos de um pequeno número de casos relatando taxas de sobrevivência a 1 ano de 63% a 85%, taxas de sobrevivência a 2 anos de 55% a 65%, e taxas de sobrevivência a 3 anos de 15% a 46% para o NSCLC fase I. Um estudo clínico prospectivo multicêntrico mostrou que a RFA percutânea foi realizada em 106 doentes com cancro do pulmão com um total de 183 tumores, dos quais 33 eram doentes NSCLC que não eram adequados para ressecção cirúrgica. 99% dos pacientes conseguiram concluir a operação com sucesso, e não ocorreram mortes relacionadas com o tratamento.
As taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos de pacientes NSCLC após tratamento RFA foram de 92% e 73%, respectivamente, com uma elevada taxa de sobrevivência de 2 anos de 92% em pacientes NSCLC da fase I.
Ambrogi et al. relataram recentemente os resultados do seguimento a longo prazo de RFA para o cancro do pulmão da fase I. A RFA combinada com radioterapia e quimioterapia prolongou significativamente a sobrevivência dos pacientes, reduziu efectivamente a taxa de recorrência local do cancro do pulmão e melhorou o estado funcional dos pacientes.
Num estudo que comparou a radioterapia isolada com a radioterapia combinada com RFA em 24 pacientes com NSCLC de fase I inoperável, as taxas de sobrevivência cumulativa a 2 e 5 anos foram de 50% e 39%, respectivamente. Os investigadores concluíram que as duas têm efeitos complementares e podem melhorar os resultados do tratamento.
4.2
A radioterapia estereotáxica corporal (SBRT) SBRT é uma melhoria da técnica de radiocirurgia estereotáxica craniana, e a dose única pode atingir os 10-20 Gy, o que é muito superior à radioterapia convencional de 2-3 Gy. Desde que a SBRT foi utilizada pela primeira vez no tratamento de tumores corporais em 1991, grupos de pesquisa de países e organizações na Europa, Estados Unidos e Japão aplicaram-na na radioterapia do cancro do pulmão, especialmente nos últimos 5-6 anos, foram alcançados resultados preliminares emocionantes.
Em 14 estudos que utilizaram SBRT em doses biológicas equivalentes de mais de 100 Gy, os pacientes tiveram taxas de controlo tumoral local de 74% a 100% e taxas de sobrevivência de 42% a 91%. Enquanto os pacientes toleraram bem a TSBS, as complicações foram leves, e a morte relacionada com o tratamento ocorreu em apenas 1 dos quase 30 estudos clínicos recentes.
Devido aos excelentes resultados da SBRT para NSCLC em fase inicial, alguns estudiosos perguntaram se a SBRT poderia substituir a cirurgia como padrão de cuidados para NSCLC em fase inicial. No entanto, são necessários grandes estudos prospectivos randomizados de subgrupos para determinar isto devido a preocupações sobre os efeitos adversos tardios da radioterapia.
A Associação Internacional para o Estudo do Cancro do Pulmão (IASLC) iniciou um estudo clínico internacional multicêntrico fase III em 2007, no qual pacientes com NSCLC fase I foram randomizados para receberem cirurgia radical ou SBRT, e o estudo irá comparar os resultados do tratamento, complicações, e qualidade de sobrevivência entre os dois, e os resultados têm o potencial de levar a uma grande mudança de paradigma no tratamento do NSCLC em fase inicial.
É de notar que embora as RFA e SBRT tenham alcançado taxas de controlo local semelhantes às da cirurgia para o cancro do pulmão periférico precoce, não existem provas que apoiem a utilização de tais técnicas de controlo local não cirúrgico como uma escolha apropriada de tratamento para o cancro do pulmão periférico precoce operável.
Estudos anteriores mostraram que mesmo para o cancro do pulmão periférico <2 cm de diâmetro com um diagnóstico clínico de T1N0M0, a ressecção do tumor com dissecção dos gânglios linfáticos revela metástases dos gânglios linfáticos em até 40% dos doentes, 50% dos quais são metástases dos gânglios linfáticos mediastinais, e a realização de RFA ou SBRT por si só privará sem dúvida este grupo de doentes de tratamento radical.
Em conclusão, com o desenvolvimento de métodos de rastreio e técnicas de exame, “detecção precoce, diagnóstico precoce e tratamento precoce” do cancro do pulmão é possível, e novas tecnologias como ENB, EBUS-TBNA, cirurgia torácica minimamente invasiva e RFA forneceram novos meios para o diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão precoce. O futuro diagnóstico e tratamento do cancro do pulmão na fase inicial é um modelo de tratamento multidisciplinar que combina cirurgia, oncologia médica, radioterapia e imagiologia, e um modelo de tratamento individualizado que combina tecnologias de biologia clínica e molecular.
Com a aplicação clínica destas novas estratégias de tratamento, foi lançada uma base sólida para melhorar a eficácia do cancro do pulmão na fase inicial e melhorar a qualidade de sobrevivência dos pacientes.