A disforia genital externa afectará a determinação correcta do género e causará um trauma psicológico grave. As manifestações clínicas são diversas e o diagnóstico clínico e a diferenciação são complexos. Com base em muitos anos de prática clínica, estes dados apresentam algumas pistas de diagnóstico e diagnóstico diferencial através da análise da etiologia da disforia genital externa do género, e descrevem brevemente o progresso dos métodos de gestão relevantes. De 1976 a 1996, a Unidade Endócrina Reprodutiva do Hospital Universitário de Peking Union Medical College tratou um total de 450 pacientes com várias anomalias de desenvolvimento sexual, incluindo Um total de 105 casos, representando 23,3%, não tinham o género genital externo claro. Para além da história médica geral da paciente, deve ser prestada atenção à história da medicação da mãe durante a gravidez e à história do desenvolvimento e da família da paciente. Para além do exame geral e do exame pélvico, foi prestada atenção às anomalias na vulva e nos adultos à altura e ao desenvolvimento mamário. A hormona luteinizante (LH), a hormona folicular estimulante (FSH), a testosterona, o estradiol e a 17a-hidroxiprogesterona são medidas, o sangue periférico é verificado quanto ao cariótipo e, se necessário, é feita uma exploração aberta ou laparoscopia. Outros testes incluem testes genéticos do sangue periférico e gonadal SRY, ensaio de ligação de pele vulvar 5a reductase e receptor androgénio e análise genética do receptor androgénio. As anomalias de desenvolvimento sexual resultando em disforia de género foram, por ordem decrescente de prevalência, hiperplasia adrenocortical congénita (52,4%), síndrome de insensibilidade androgénica incompleta (26,7%), hermafroditismo verdadeiro (12,4%), 45,X/46,XY hipoplasia gonadal (4,8%), degeneração testicular (2,9%) e excesso de androgénio exógeno durante a gravidez inicial (1,0%). 1.0%). (Quadro 1) Quadro 1: Classificação de 105 casos de ambiguidade de género genital externo: Número de casos (N) Percentagem (%) Excesso de androgénio Hiperplasia adrenocortical congénita 55 52,4 Excesso de androgénio exógeno durante a gravidez inicial 1 1,0 Deficiência de androgénio Síndrome de insensibilidade androgénica incompleta 28 26,7 Degeneração testicular 3 2,9 Diferenciação gónadal anormal Verdadeiro hermafroditismo 13 12,4 45,X/46,XY Hipogonadismo 5 4,8 Total 105 100,0 I. Hiperandrogenismo 1. Hiperplasia adrenocortical congénita: a causa mais comum da ambiguidade do género genital externo feminino. 55 casos neste grupo são uma doença autossómica recessiva com um cromossoma sexual de 46,XX e ovários normais com um útero e trompas de falópio. É principalmente devido a uma deficiência de certas enzimas na síntese de hormonas esteróides no córtex adrenal e à produção de excesso de andrógenos, entre os quais 21 e 11 deficiências de hidroxilase são comuns. A genitália externa mostra graus variáveis de masculinidade, e Prader classificou a vulva em cinco tipos de acordo com o grau de masculinidade, variando desde um clítoris ligeiramente aumentado em casos ligeiros até um pénis e escroto desenvolvido que se assemelha a um macho, mas sem testículos no escroto[1]. Nos homens, a hiperplasia adrenocortical congénita manifesta-se como uma puberdade precoce homossexual. 2. excesso de andrógenos exógenos durante a gravidez precoce: Neste caso, a paciente teve um cromossoma de 46,XX e a mãe tomou doses elevadas de andrógenos durante a gravidez precoce devido ao seu desejo de um filho masculino[2]. A paciente apresentou um pénis curto, lábios fundidos e sem gónadas no escroto (Figura 1). O grau de masculinização genital externa está relacionado com o momento, tipo, dose e duração do uso de drogas durante a gravidez. Os genitais externos serão masculinizados antes da diferenciação genital externa do feto, e com uma forte acção androgénica e doses elevadas, a masculinização será também severa. 1) Síndrome de insensibilidade androgénica incompleta: Este grupo de 28 casos é uma anomalia relativamente comum de desenvolvimento sexual monogénico masculino com cariótipo 46,XY, as gónadas bilaterais são testículos, a secreção de testosterona é normal, mas o efeito normal dos andrógenos é total ou parcialmente perdido devido a anomalias dos receptores androgénicos. A perda total da função androgénica manifesta-se como genitália externa feminina mas sem útero; a perda parcial da genitália externa pode ter fases que se assemelham a hiperplasia adrenocortical congénita (Figura 2). O gene receptor de androgénio está localizado no braço longo do cromossoma X (Xq11-12). Várias supressões e mutações nas regiões de ligação do ADN ou androgénio do gene receptor androgénio foram encontradas como sendo a principal causa da síndrome da insensibilidade completa ao androgénio [3], enquanto que na síndrome da insensibilidade incompleta ao androgénio, a maioria dos defeitos moleculares na região codificadora do receptor androgénio não são encontrados, e é provável que as alterações estejam principalmente na região não codificadora, na região não codificadora de 3′ ou outra É possível que as alterações estejam principalmente na região não codificadora, na região não codificadora de 3′ ou noutros reguladores transcripcionais relevantes. O diagnóstico da síndrome da insensibilidade ao androgénio incompleto depende da determinação da ligação dos receptores de androgénio na pele vulvar [4, 5] e da análise dos genes dos receptores de androgénio e reguladores transcripcionais relacionados [6]. Além disso, os homens com uma deficiência completa devido a um defeito na síntese de andrógenos apresentarão uma deficiência genital externa completamente feminina; se forem parcialmente deficientes, apresentarão uma deficiência de masculinização e poderão ter cinco enzimas envolvidas na síntese de testosterona a partir do colesterol. Recolhemos sete casos de deficiência de 17α-hidroxilase, todos com genitália externa que se apresenta como feminina e sem masculinização, todos com deficiência completa [7]. Não houve casos de deficiência parcial de síntese de androgénio no nosso grupo, o que pode estar relacionado com o facto de ainda não existir um método de identificação específico para certas enzimas. 2. degeneração testicular: Raramente vistos, os três casos neste grupo tinham o cromossoma 46,XY. Os genitais externos apresentavam sinais de terem sido afectados pela testosterona, com os lábios a fundirem-se num escroto, um clítoris ligeiramente aumentado, e a uretra na raiz do clítoris, que são sinais de desenvolvimento embrionário masculino precoce. Qualquer anomalia que resulte numa diferenciação testicular atrasada, incompleta ou assimétrica pode levar a uma ambiguidade de género nos órgãos genitais externos. Verdadeiro hermafroditismo: 13 casos neste grupo são caracterizados por gónadas com tecidos gonadais ovarianos e testiculares. As gónadas podem ser ovários ou testículos isolados, ou ovários e testículos dentro da mesma gónada (omo-teste). No verdadeiro hermafroditismo, os ovários e testículos são normalmente diferenciados e funcionais, sendo que os testículos afectam apenas a genitália ipsilateral. Se a gónada for ovoteste, os ductos Mullerianos são na sua maioria desinibidos. A morfologia da genitália externa é altamente variável e apresenta-se geralmente como um homem displásico com hipospadias e um escroto e gónadas unilaterais (Fig. 3). Se a acção testicular estiver presente durante a vida embrionária, a maioria nasce como homem devido à presença de um pénis, mas na idade adulta a maioria tem desenvolvimento mamário e alguns podem ter menstruação ou sangue na urina numa base mensal. O cariótipo do verdadeiro hermafroditismo é 46,XX em 90% dos casos, mas pode ser 46,XY ou outros tipos quiméricos. A causa do verdadeiro hermafroditismo não é conhecida, mas as mutações ou translocações no gene SRY têm sido sugeridas como causa possível, mas a maioria das investigações não confirmou esta hipótese. Alguns estudos sugerem que a natureza das gónadas pode ser determinada pelas gónadas e não pelo cromossoma Y do sangue periférico ou SRY [8]. O diagnóstico definitivo depende da descoberta de ambos os tecidos das gónadas por cesarianas ou laparoscopia. Há cinco casos de 45,X/46,XY hipoplasia gonadal: cinco pacientes com cromossoma 45,X/46,XY têm testículos hipoplásicos e gónadas estriadas, a maioria com síndrome típico de Turner, e muitos com hipertrofia clitorial [9] (Figura 4). Estes doentes têm frequentemente o produto de condutas Mullerianas, que pode ser o resultado de mau funcionamento ou secreção retardada do inibidor de condutas Mullerianas (MIS). Embora estes pacientes possam ter tecido testicular, não é claro porque é que a testosterona e o MIS não são suficientes para causar a masculinização genital externa normal e a degeneração dos ductos Mullerianos neste momento. Uma possibilidade é que, na presença do cromossoma quimérico sexual, a indução de diferenciação no testículo seja tão retardada que não se produza testosterona e MIS suficientes, faltando assim o período sensível óptimo para a diferenciação genital interna e externa. Discussão A diferenciação sexual normal é iniciada pelo gene SRY no cromossoma Y, que se encontra na extremidade do braço curto 1A1 do cromossoma Y, está presente no cromossoma Y em todos os mamíferos e é expressa num padrão específico de tecido na crista urogenital no momento da diferenciação gonadal. A transferência do gene SRY para ratos fêmeas leva ao desenvolvimento de traços somáticos masculinos. A transcrição do gene MIS é iniciada por um tecido específico (crista urogenital) e devidamente expresso na proteína SRY, que se liga à região promotora do gene MIS de uma forma específica de sequência [10]. SRY pode portanto ser comparado com o interruptor principal para diferenciação sexual, e MIS é um dos primeiros genes alvo de SRY. A diferenciação genital masculina requer a presença de MIS e testosterona, bem como a acção da dihidrotestosterona, que é convertida por 5a-reductase. Por sua vez, MIS, testosterona e dihidrotestosterona precisam todos de passar pelos seus receptores para agir. A deficiência de qualquer um destes componentes resultará em vários graus de diferenciação genital externa anormal. Se o diagnóstico não for claro, o recém-nascido deve ser encaminhado para um hospital experiente o mais cedo possível, para que o diagnóstico possa ser confirmado o mais cedo possível. Deve ser obtido um historial cuidadoso da utilização de medicamentos durante a gravidez e historial familiar. Durante o exame físico, deve ser dada especial atenção ao tamanho do clítoris, ao grau de fusão labial e à localização das gónadas. A presença ou ausência de desenvolvimento mamário e a altura normal em pacientes adultos são factores importantes de diferenciação. O desenvolvimento da genitália externa masculina depende da dihidrotestosterona localizada, que faz com que os nós genitais se alarguem para o pénis, os lábios se alarguem e se fundam no escroto e na uretra para formar o pénis, e os seios urogenitais para se diferenciarem na próstata. Se a acção dos andrógenos for incompleta, os genitais externos serão apenas parcialmente masculinizados, tais como um pénis pequeno, hipospadias, escroto parcialmente fundido, ou ainda terão um seio urogenital. Um clítoris aumentado sugere que houve influência androgénica no corpo. Em contraste, o grau de fusão labial-escrotal está relacionado com a duração da acção androgénica. Se o feto feminino for afectado pelo aumento de andrógenos antes das 10-12 semanas de gestação, a genitália externa será masculinizada e poderá ter um pénis masculino, com a abertura da vagina e uretra na base do pénis e um escroto parcialmente fundido. Se o aumento dos andrógenos ocorrer após 20 semanas de gestação, a genitália externa terá completado a sua diferenciação e a única manifestação masculina será um clitóris aumentado. A localização das gónadas é também útil para o diagnóstico. Como os ovários não descem abaixo do anel inguinal externo, se as gónadas forem encontradas abaixo do anel inguinal externo, as gónadas ou são testiculares ou ovidurais. Na hiperplasia adrenocortical congénita, os ovários não entram no escroto, o que ajuda no diagnóstico diferencial. Em adultos com genitália externa indeterminada, a presença de desenvolvimento mamário e um cariótipo de 46,XX sugere a presença de estrogénio do tecido ovariano e sugere hiperplasia adrenocortical congénita ou verdadeiro hermafroditismo; se o cariótipo for 46,XY, o diagnóstico pode ser uma síndrome de insensibilidade androgénica incompleta. Se a altura do doente for <150 cm, a presença de 45,X é sugestiva e o diagnóstico de 45,X/46,XY disgénese gonadal deve ser altamente suspeito. O exame cromossómico desempenha um papel fundamental no diagnóstico diferencial, por exemplo, a degeneração testicular tem quase a mesma apresentação que a disforia genital externa devido ao excesso de androgénio exógeno durante a gravidez inicial, e a cariotipagem é o único método de diferenciação. Além disso, a medição de gonadotropinas, testosterona/dihidrotestosterona, 17-hidroxiprogesterona e electrólitos pode ajudar no diagnóstico. O teste de estimulação das gonadotrofinas coriónicas humanas (HCG) é útil para identificar deficiência de 5a-reductase, distúrbio de síntese androgénica e síndrome de insensibilidade androgénica incompleta. O teste de dexametasona é útil no diagnóstico diferencial da hiperplasia adrenocortical congénita. O ultra-som do abdómen e do escroto é útil para compreender a natureza e localização da genitália. Os testes e análises dos receptores SRY, MIS e MIS, receptores androgénicos, 5a-reductase, 21-hidroxilase e androgénese sintase podem ser realizados quando disponíveis para detectar mutações nos genes para compreender a base biológica molecular da doença, e o diagnóstico pré-natal pode ser feito por técnicas de biologia molecular para aqueles com antecedentes familiares. A laparoscopia e a cesariana combinadas com o exame patológico podem esclarecer a natureza das gónadas e são de valor insubstituível no diagnóstico do verdadeiro hermafroditismo e de outras condições em que o diagnóstico não é claro. Além disso, para além das anomalias do desenvolvimento sexual, deve prestar-se atenção à diferenciação dos tumores androgénicos, que tendem a segregar níveis significativamente mais elevados de andrógenos. A localização e natureza do tumor pode ser determinada pelo exame cromossómico, determinação da testosterona, exame pélvico, ultra-sons e vários estudos de imagem, bem como laparoscopia ou cesarianas. O objectivo da gestão da disforia de género na genitália externa é dar ao paciente o género social mais apropriado para permitir o casamento e a vida sexual, e ajudar na conclusão do parto, se possível. No caso de recém-nascidos, a escolha do sexo baseia-se na natureza da causa e na situação específica da genitália externa. Nos adultos, a gestão baseia-se geralmente na manutenção do sexo anterior. A forma mais comum de hiperplasia adrenocortical congénita é 21 deficiência de hidroxilase, que representa mais de 95% dos casos [11]. 21 gene da hidroxilase foi clonado e localizado no locus do antigénio leucocitário humano no cromossoma 6 [12], e 95% dos doentes com hiperplasia adrenocortical congénita têm 21 deficiência do gene da hidroxilase. As mutações pontuais ou deleções podem agora ser diagnosticadas tão cedo quanto a fase de blastocisto, utilizando as suas sondas de reacção em cadeia da polimerase (PCR); o diagnóstico precoce é importante, pois de outra forma os doentes com o fenótipo de perda de sal podem ter uma condição de risco de vida. O diagnóstico definitivo em pacientes com uma história familiar pode ser feito desde o início da gravidez, e as injecções intra-uterinas de hormonas esteróides, se iniciadas às 6 semanas de gestação, são muito eficazes na prevenção da masculinização da genitália externa do feto feminino. No futuro, será possível utilizar técnicas normais de selecção e implantação de embriões como estratégia de tratamento. Após o nascimento, a produção de ACTH pode ser suprimida através da suplementação com hormonas adrenocorticotrópicas suficientes para inibir a produção excessiva de andrógenos pelas glândulas supra-renais, manter o equilíbrio electrolítico e prevenir a cura epifisária prematura. O crescimento e a idade óssea devem ser monitorizados durante o tratamento. É necessária a correcção cirúrgica das deformidades genitais externas, incluindo a redução do clítoris com preservação dos vasos e nervos do clítoris, e vaginal e vulvoplastia [13] (Figura 5). A gravidez pode ser alcançada na idade adulta através da regulação da dose de hormona adrenocorticotrópica para induzir a ovulação. No nosso grupo de 32 pacientes com hiperplasia adrenocortical congénita, 26 foram operados, 19 tiveram menstruação, e dos 9 casos casados, 5 estavam grávidas e deram à luz 3 mulheres e 2 homens com saúde normal [1]. Os testículos anormalmente posicionados e subdesenvolvidos são propensos a tumores e devem ser removidos uma vez diagnosticados, seguidos de terapia de reposição hormonal. No hermafroditismo verdadeiro, as gónadas normais do mesmo sexo devem ser preservadas no momento da cirurgia e os órgãos genitais externos podem ser considerados ortopédicos de acordo com o sexo. Nos nossos 13 casos de hermafroditismo verdadeiro, após a remoção dos testículos e a preservação dos ovários, 3 casos foram casados, 2 casos tiveram filhos e os restantes ainda não tinham atingido a idade de procriação. Em doentes com deficiência de androgénio ou síndrome de insensibilidade ao androgénio incompleto, a escolha do sexo é determinada pelo grau de malformação genital externa e pelo grau de resposta aos andrógenos. No estado estimulado, o comprimento médio do pénis em recém-nascidos a termo é de 3,5 ± 0,5 cm, com 34 semanas é de 2,8 ± 0,5 cm e a largura média é de 1,1 ± 0,2 cm [14]. Se o pénis for <1,5 cm X 0,7 cm, é geralmente defendido ser erguido como fêmea. Se o pénis da criança for menor do que o padrão e não responder aos andrógenos, advoga-se viver como uma mulher, com redução precoce do clítoris, vulvoplastia e orquiectomia bilateral, terapia de reposição de estrogénio a partir da puberdade, e vaginoplastia, se necessário, na idade adulta. Para crianças com um pénis de certo comprimento e que respondem a doses elevadas de andrógenos, o pénis pode ser aumentado dando andrógenos e compreendendo o grau de sensibilidade aos andrógenos, e mais tarde o criptorquidismo e a reconstrução genital externa podem ser corrigidos. Em conclusão, para pacientes com o sexo pouco claro da genitália externa, deve procurar-se um diagnóstico precoce e preciso da causa e uma gestão atempada para evitar a ocorrência e o desenvolvimento de complicações. Deve também prestar-se atenção à protecção da privacidade do paciente e ao tratamento psicológico do paciente e da sua família.