O cancro do pulmão é actualmente um dos tumores mais mortais a nível mundial, e 80% destes doentes têm cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC). Devido ao desenvolvimento e aplicação de quimioterapia e medicamentos com alvo molecular, bem como ao desenvolvimento de um modelo de tratamento integrado multidisciplinar, o efeito de tratamento do NSCLC foi melhorado, mas o prognóstico global dos pacientes ainda é pobre. Nos últimos anos, com a investigação aprofundada sobre a biologia molecular dos tumores, o tratamento do NSCLC tornou-se cada vez mais individualizado. O tratamento multidisciplinar desempenha um papel cada vez mais importante. Quimioterapia adjuvante para NSCLC O NSCLC Research Collaborative Group (1) publicou uma meta-análise de oito ensaios clínicos em 1995, na qual um total de 1.394 pacientes receberam quimioterapia combinada pós-operatória, e descobriu que o rácio de risco global (FC) para regimes contendo platina era de 0,87 (P=0,08), ou seja uma redução de 13% no risco de morte, e mostrou um aumento de 3% na sobrevivência de 2 anos para os pacientes tratados com quimioterapia ( O limite de confiança de 95%: 0,5% a 7%) e a taxa de sobrevivência de 5 anos aumentou 5% (limite de confiança de 95%: 1% a 10%). Estes resultados despertaram o interesse dos oncologistas em quimioterapia adjuvante para o NSCLC, e uma série de ensaios clínicos foram subsequentemente conduzidos para avaliar o papel da quimioterapia adjuvante. Num estudo prospectivo randomizado de quimioterapia adjuvante controlada de 979 adenocarcinomas pulmonares de fase I pelo Lung Cancer Research Group(2) (LCRG) no Japão, as taxas de sobrevivência de 5 anos dos grupos adjuvantes e de controlo de doentes de fase I B tratados com UFT oral foram de 84,9% e 75,3%, respectivamente, com diferenças estatisticamente significativas, enquanto as taxas de sobrevivência de 5 anos do grupo adjuvante de doentes de fase I A não foram significativamente melhoradas. A partir de 2003, uma série de grandes estudos clínicos aleatórios da fase III confirmou o valor dos regimes adjuvantes contendo platina após a ressecção completa do NSCLC. O estudo IALT(3) primeiro demonstrou[w1] que os regimes contendo platina de segunda geração de dois medicamentos no pós-operatório aumentaram a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes operados em 4,1%, seguido pelos estudos JBR10(4) e ANITA(5) , respectivamente, para quimioterapia adjuvante pós-operatória com vincristina + cisplatina em pacientes com NSCLC de fase II-IIIA melhoraram a sua taxa de sobrevivência de 5 anos com significado estatístico; contudo, não se observou qualquer benefício em pacientes com fase IB. O estudo CALGB9633[w3] (6) melhorou a taxa de sobrevivência de 4 anos de pacientes com estágio IB NSCLC em 12% com a ajuda de paclitaxel + regime de carboplatina. O resultado final de sobrevivência aos 5 anos de seguimento do estudo foi negativo, com uma taxa de sobrevivência de 5 anos de 59% no grupo de quimioterapia adjuvante e 57% no grupo cirúrgico sozinho (P=0,375), e um tempo de sobrevivência mediano de 95 meses contra 78 meses (P=0,10). Isto é um golpe na quimioterapia adjuvante para o NSCLC em fase inicial, especialmente na fase IB NSCLC. É a quimioterapia adjuvante necessária para o NSCLC da fase IB? A partir da actual evidência médica baseada em evidências, a quimioterapia adjuvante não deve ser o padrão de cuidados para o NSCLC da fase IB. No entanto, o estudo estratificado CALGB9633 concluiu que a quimioterapia adjuvante é benéfica para a fase IB NSCLC com tumores primários superiores a 4 cm, mas esta é apenas uma análise retrospectiva neste estudo clínico, e ainda não é possível tirar uma conclusão definitiva. Uma meta-análise de cinco ensaios randomizados controlados por Pignon et al. (7) mostrou que a quimioterapia adjuvante baseada em cisplatina prolongou significativamente a sobrevivência dos pacientes, com o grau de benefício correlacionado com o estágio do tumor, com o maior benefício em pacientes com estágio II-IIIA, onde a taxa de sobrevivência pós-operatória de 5 anos aumentou de 43,5% para 48,8%, enquanto os pacientes com estágio IA não beneficiaram, e a eficácia não correlacionou com o tipo de combinação cisplatina. Não houve correlação entre a eficácia e o tipo de combinação de cisplatina. A meta-análise também estabeleceu pela primeira vez a importância da dose de cisplatina, que deve exceder 300 mg no total; o regime vincristina + cisplatina é actualmente o regime mais certo para a quimioterapia adjuvante no NSCLC. Avanços no tratamento cirúrgico minimamente invasivo do cancro do pulmão em fase inicial não pequeno A aplicação de técnicas minimamente invasivas no tratamento cirúrgico do cancro do pulmão em fase inicial: As técnicas minimamente invasivas são um dos pontos quentes no desenvolvimento da cirurgia. No tratamento cirúrgico do cancro do pulmão, a incisão aberta postero-lateral convencional precisa de cortar através do músculo latissimus dorsi ou mesmo do músculo serrato anterior, que é altamente traumático e os pacientes sofrem de dor após a cirurgia e a sua qualidade de vida é afectada em diferentes graus. No processo de tratamento abrangente do cancro do pulmão, o princípio de igual ênfase na taxa de sobrevivência e qualidade de vida deve ser sempre seguido. As técnicas minimamente invasivas estão a desenvolver-se rapidamente no tratamento da fase inicial do NSCLC, e um tratamento minimamente invasivo bem sucedido não só não reduz a taxa de sobrevivência dos pacientes, como também melhora grandemente a sua qualidade de vida. A toracotomia aberta de pequena incisão com preservação dos músculos da parede torácica é um método cirúrgico minimamente invasivo comummente utilizado. De acordo com o local do tumor e os requisitos cosméticos, pode ser escolhida uma incisão vertical axilar, incisão lateral anterior, incisão lateral posterior com preservação do músculo serrato anterior, etc. (8), e a duração da incisão é de cerca de 10-15 cm. A toracotomia de pequena incisão é menos traumática para os músculos da parede torácica, cicatrização mais rápida da incisão, recuperação mais rápida da função respiratória e da função motora do membro superior, e tempo de hospitalização mais curto. A direcção de desenvolvimento dos procedimentos cirúrgicos para o cancro do pulmão (9). Desde os anos 90, a tecnologia toracoscópica de televisão desenvolveu-se rapidamente, e a sua aplicação já não se limita ao tratamento de doenças benignas intra-torácicas e à excisão local de tumores, mas tem também algum valor no tratamento cirúrgico do cancro do pulmão precoce, especialmente do cancro do pulmão em fase I. A incisão torácica desta cirurgia é ainda mais reduzida, os músculos da parede torácica permanecem em grande parte intactos, e as costelas são protegidas das forças de tracção externas. Estudos preliminares mostraram (10) que a lobectomia toracoscópica televisiva para cancro do pulmão de fase I é satisfatória, menos invasiva, e resulta numa rápida recuperação do paciente. Para uma lobectomia toracoscópica padrão deve incluir a lobectomia completa, bem como a ligadura separada dos brônquios cortados, bem como dos vasos sanguíneos, tal como realizada num procedimento de coração aberto (11). A indicação para cirurgia toracoscópica assistida por televisão (VATS) é cancro do pulmão primário de fase I, e Mckenna (11) sugere que pacientes idosos com cancro do pulmão e estado geral mais fraco podem tolerar melhor a lobectomia VATS do que a toracotomia aberta convencional. As contra-indicações típicas ao VATS incluem tumores maiores que 6 cm, pacientes tratados com quimioterapia ou radioterapia adjuvante pré-operatória, metástases linfonodais hilares confirmadas patologicamente, e cancro do pulmão central. Há debate sobre se a cirurgia de coração aberto é melhor ou pior que a VATS, com os oponentes da VATS a argumentarem que é um procedimento inseguro que viola o princípio de não-tumor e não oferece mais benefícios do que a cirurgia de coração aberto. Os defensores argumentam que o VATS é uma modalidade de tratamento segura e eficaz para o cancro do pulmão, e embora faltem dados de ensaios clínicos prospectivos aleatórios, há provas suficientes que sugerem que o processo e o tempo de recuperação pós-operatória são iguais ou melhores do que a cirurgia de coração aberto. . Um estudo clínico randomizado da Alemanha(13) mostrou uma redução significativa de complicações pós-operatórias com VATS em comparação com a cirurgia convencional de tórax aberto. Um estudo japonês também concluiu que o custo do VATS, bem como da dor pós-operatória, foi reduzido em comparação com a cirurgia de tórax aberto(14). O Departamento de Cirurgia Torácica do Hospital Pulmonar de Shanghai, Universidade de Tongji, ganhou uma experiência mais madura devido à realização precoce da lobectomia do VATS, e descobriram num relatório recente (15) que o VATS tem menos complicações e menos internamento hospitalar do que a toracotomia convencional a céu aberto. No entanto, é difícil conseguir a eliminação sistemática dos gânglios linfáticos mediastinais na cirurgia toracoscópica, e a sua eficácia a longo prazo necessita de um estudo mais aprofundado, não podendo actualmente substituir a cirurgia aberta do tórax. A cirurgia minimamente invasiva do cancro do pulmão requer uma pequena área operável para o cirurgião, anatomia intra-operatória difícil e gestão de complicações, e sólidas capacidades operacionais para o operador; requisitos elevados para anestesia cirúrgica, e os pacientes precisam de estar num bom estado de relaxamento muscular durante a cirurgia; são necessárias boas instalações e equipamento de hardware, e o custo do tratamento é elevado. Novos avanços na terapia molecular orientada Nos últimos anos, a terapia molecular orientada para o cancro do pulmão desenvolveu-se rapidamente, primeiro com a pequena molécula receptor do factor de crescimento epidérmico tirosina quinase inibidores (EGFR-TKI) gefitinib e erlotinib, e depois com a molécula grande do factor de crescimento vascular endotelial (VEGF) monoclonal de anticorpos bevacizumab, ambos os quais demonstraram uma eficácia notável no NSCLC avançado. Podem os medicamentos citotóxicos tradicionais e a terapêutica orientada emergente ser utilizados sinergicamente no tratamento adjuvante do NSCLC para eliminar as micrometástases e aumentar a eficácia da cirurgia? Kris et al. (16) seleccionaram pacientes com NSCLC de fase I e II que foram operados e submetidos a biopsia tecidual para detectar exons EGFR 18-24, seguidos de gefitinibe oral durante pelo menos 21 dias antes da ressecção cirúrgica. Se o tratamento pré-operatório for eficaz ou se o paciente tiver uma mutação EGFR, continuará a receber gefitinibe durante 2 anos após a cirurgia. Vinte e três pacientes foram inscritos e os resultados ainda estão a ser seguidos. O tratamento multidisciplinar abrangente do cancro do pulmão não pequeno de fase III I. Quimioradioterapia para NSCLC localmente avançado Nos últimos 15 anos, houve duas opiniões consensuais sobre o tratamento do NSCLC localmente avançado, nomeadamente, a quimioradioterapia combinada é melhor do que a radioterapia isolada, e a quimioradioterapia simultânea é melhor do que a quimioradioterapia sequencial. O estudo LAMP (17), baseado em paclitaxel + carboplatina/radioterapia semanal, comparou os efeitos da quimioterapia de indução seguida de quimioterapia concomitante, quimioterapia concomitante seguida de quimioterapia de consolidação, e quimioterapia sequencial apenas.
No estudo SWOG9504 [w5] (18), o tempo médio de sobrevivência foi de 26 meses e a taxa de sobrevivência de 5 anos foi de 29% quando os pacientes foram tratados com docetaxel após quimioradioterapia concomitante com uma dose completa de etoposida + cisplatina (regime EP), que foi superior ao estudo SWOG9019, que foi um controlo histórico com regime EP. No entanto, dois estudos controlados aleatorizados fase III não chegaram à mesma conclusão. CALGB 39801 (19) comparou [w6] a eficácia da quimioradioterapia concorrente com paclitaxel + carboplatina versus quimioradioterapia concorrente após a quimioterapia de indução de paclitaxel + carboplatina e não mostrou diferença significativa na mediana de sobrevivência entre os dois grupos. A mediana de sobrevivência foi de 26,7 meses versus 16,1 meses, e a taxa de sobrevivência de 3 anos foi de 34% versus 23%. Portanto, o estado da quimioterapia de indução e consolidação no tratamento de NSCLC localmente avançado está ainda por verificar em mais ensaios clínicos. O papel da cirurgia no tratamento da fase IIIA-N2 NSCLC Surgery foi em tempos considerado como um tratamento importante para a fase IIIA-N2 NSCLC, mas a taxa de sobrevivência de 5 anos de pacientes após a cirurgia não é satisfatória. A sobrevivência varia muito entre pacientes com estádio N2 NSCLC, com múltiplos grupos de pacientes com estádio N2 maciço tendo uma taxa de sobrevivência de 5 anos de apenas 5% a 8%, e pacientes com fase de imagem única ou microscópica N2 próxima dos 35%. Os doentes submetidos a pneumonectomia total têm uma elevada taxa de complicações pós-operatórias e uma elevada taxa de mortalidade. Nos últimos anos, uma vez que vários estudos demonstraram que os pacientes com estágio N2 que são encenados para N1 ou N0 após terapia de indução pré-operatória podem alcançar a sobrevivência a longo prazo, e que os pacientes com NSCLC inoperável localmente avançado têm melhorado significativamente os resultados com a combinação de quimioterapia e radioterapia, há necessidade de reconceptualizar o estado da cirurgia no tratamento do estágio IIIA-N2 NSCLC. No estudo INT0139 (RT-OG9309) [w7] (21), 429 pacientes com NSCLC de fase IIIA-N2 receberam 2 ciclos de quimioterapia EP combinados com radioterapia simultânea até 45 Gy. Aqueles com doença estável foram divididos aleatoriamente em grupos de cirurgia e radioterapia, e o grupo de radioterapia continuou a completar a radioterapia até 61 Gy, após o que ambos os grupos receberam 2 ciclos de regime de EP para consolidação da quimioterapia. Os resultados do seguimento mostraram que a cirurgia após quimioterapia melhorou a sobrevivência sem progressão em comparação com a quimioterapia em pacientes com estádio IIIA-N2 (11,7% versus 22,4%, P=0,017), mas não a sobrevivência em 5 anos (20,3% versus 27,2%, P=0,10). Uma análise aprofundada do estudo revelou que a população beneficiária de sobrevivência incluía os que tinham gânglios linfáticos desfasados e os que foram submetidos a lobectomia. 46% dos pacientes do grupo cirúrgico tinham descido para N0 após quimioradioterapia, e a sua taxa de sobrevivência de 5 anos era de 40%, o que era significativamente mais elevada do que a dos pacientes que não tinham descido (24%, P=0,0001). A sobrevida média dos que foram submetidos a lobectomia após quimiorradioterapia e dos que continuaram a radioterapia foi de 34 e 22 meses, respectivamente, com taxas de sobrevida de 5 anos de 36% e 18%, respectivamente, com diferenças estatisticamente significativas (P=0,002). Esta modalidade de tratamento não é adequada para pacientes com pneumonectomia total. No estudo EORTC08941 [w8] (22), que diferiu do estudo INT0139, 572 pacientes com estágio IIIA-N2 NSCLC que foram julgados pelos cirurgiões torácicos como inoperáveis foram primeiro tratados com 3 ciclos de regimes contendo platina para a quimioterapia de indução, e 333 pacientes que conseguiram a remissão foram depois aleatorizados para os grupos cirúrgico e de radioterapia. Os resultados mostraram que os pacientes com estágio IIIA-N2 NSCLC tratados com quimioterapia por indução não melhoraram nem a sobrevivência sem progressão nem a sobrevivência global quando comparados com a radioterapia. Semelhante ao estudo INT0139, EORTC08941 mostrou que os pacientes que foram submetidos a pneumonectomia total tinham um mau prognóstico, com taxas de sobrevivência médias e de 5 anos apenas metade das dos pacientes que foram submetidos a lobectomia (13,4 e 25,4 meses; 12% e 27%, respectivamente; P=0,009). Por conseguinte, a Organização Europeia de Investigação e Tratamento do Cancro (EORTC) recomenda que uma modalidade combinada de quimiorradioterapia com tratamento não cirúrgico deve ser preferida para a fase IIIA-N2 NSCLC que não seja cirurgicamente ressecável ou que tenha uma elevada carga tumoral. Com base nas provas de investigação acima referidas, os peritos chegaram ao seguinte consenso: a lobectomia radical após terapia de indução é segura e eficaz, e a pneumonectomia total deve ser evitada. Actualmente, advoga-se que o plano de tratamento para a fase IIIA-N2 NSCLC deve ser decidido de acordo com a carga tumoral individual do paciente. A cirurgia radical é também uma opção para aqueles com redução significativa de N2 e que satisfazem os critérios para a lobectomia. Na última década, a quimioterapia de duas drogas contendo platina tornou-se o tratamento padrão de primeira linha para NSCLC avançado, especialmente para pacientes com boa pontuação de estado físico (PS), o que pode prolongar a sobrevivência e melhorar a qualidade de vida. No entanto, a eficácia da quimioterapia convencional atingiu um patamar, e vários ensaios clínicos aleatórios fase III, importantes estudos de grupo em colaboração e meta-análises mostraram que a eficácia de diferentes novos regimes contendo platina é semelhante. Para melhorar ainda mais o tratamento do NSCLC avançado, vários ensaios clínicos controlados aleatorizados avaliaram a eficácia e segurança de fármacos com alvo molecular em combinação com a quimioterapia no tratamento de primeira linha do NSCLC avançado. Quatro estudos controlados aleatorizados do gefitinibe EGFR-TKI ou erlotinibe em combinação com quimioterapia tiveram resultados negativos e não confirmaram que a quimioterapia em combinação com EGFR-TKI melhorou a sobrevivência. Bevacizumab, um anticorpo monoclonal anti-VEGF, foi utilizado em combinação com quimioterapia com resultados encorajadores. No estudo ECOG4599 [w9] (23), bevacizumab combinado com paclitaxel + carboplatina no tratamento de primeira linha de NSCLC não-químico melhorou significativamente as taxas de remissão objectiva em comparação com a quimioterapia com paclitaxel + carboplatina apenas (27% vs. 10%, P