O que é a mutação EGFR?
Entre as novas terapias orientadas que foram desenvolvidas, os tipos de cancro mais benéficos são provavelmente o cancro do pulmão, a leucemia e o melanoma maligno. O tratamento do cancro do pulmão entrou numa fase de terapia “semi-individualizada”, em que os medicamentos direccionados com melhores resultados e menos efeitos secundários estão gradualmente a substituir os medicamentos tradicionais de quimioterapia como os medicamentos de primeira linha (o primeiro medicamento que um paciente utiliza, que é agora normalmente a quimioterapia).
Os doentes com cancro do pulmão são classificados em “cancro do pulmão de pequenas células” e “cancro do pulmão de células não pequenas”, com base na forma das células cancerígenas. Cerca de 85% dos doentes com cancro do pulmão têm “cancro do pulmão de células não pequenas”. Estes doentes são agora mais ou menos testados geneticamente para ver se novos medicamentos específicos são adequados. A mutação mais comum no cancro de pulmão de células não pequenas que tem como alvo medicamentos é a “mutação do factor de crescimento epidérmico” (EGFR).
Actualmente, todos os bons hospitais oncológicos na China têm a capacidade de realizar testes de mutação EGFR. A razão para promover este teste é que foi clinicamente provado que os medicamentos visados com EGFR são muito melhores do que a quimioterapia se o cancro tiver mutação de EGFR. Um ponto em particular que os autores gostariam de salientar é que a comparação de medicamentos anti-cancerígenos não é apenas sobre a taxa de contracção tumoral e o tempo de sobrevivência do paciente, mas igualmente importante é a qualidade de vida. Os fármacos e medicamentos imunoterapêuticos específicos têm enormes vantagens sobre a quimioterapia na melhoria da qualidade de vida dos pacientes devido aos seus efeitos secundários menores.
O gene EGFR normal é indispensável para controlar o crescimento de muitos tipos de células, e como se pode adivinhar pelo seu nome (receptor do factor de crescimento epidérmico), é tão importante para o crescimento epidérmico que sem a sinalização do EGFR, a nossa pele não pode sarar adequadamente após uma lesão. No entanto, em geral, a acção do EGFR é de curto prazo e rigorosamente controlada, e é desligada depois de ter desempenhado a sua função (por exemplo, promovendo a cicatrização da ferida).
Tal como os oficiais são mais susceptíveis de serem corrompidos quanto maior for a sua classificação, mais importante é o gene, mais provável é que seja utilizado pelas células cancerígenas. No cancro do pulmão, o EGFR é infelizmente atingido, e por várias razões surgem mutações, fazendo com que não seja desligado e estimulando infinitamente o crescimento celular, o que eventualmente leva ao desenvolvimento do cancro e mesmo à metástase.
Que doentes são propensos a mutações de EGFR?
No cancro do pulmão, existe uma correlação directa entre a taxa de mutações EGFR e a etnia, com estudos realizados nos Estados Unidos a encontrarem cerca de 20% em brancos e 30% em asiáticos. Contudo, um estudo recente no ano passado, que sequenciou 1.482 doentes asiáticos com cancro do pulmão, descobriu que 51,4% dos doentes asiáticos com cancro do pulmão de células não pequenas tinham mutações EGFR!
A população predominante com mutações de EGFR no cancro do pulmão é: Adenocarcinoma asiático, feminino, de meia idade, sem historial de tabagismo, adenocarcinoma de células não pequenas. Claro que isto não é absoluto, apenas significa que os asiáticos têm uma proporção mais elevada do que outros grupos étnicos, as mulheres têm uma proporção mais elevada do que os homens, os jovens e de meia-idade têm uma proporção mais elevada do que os mais velhos, os não fumadores têm uma proporção mais elevada do que os fumadores, e o adenocarcinoma de células não pequenas tem uma proporção mais elevada do que outros cancros do pulmão.
A razão pela qual existe uma taxa tão elevada de mutações EGFR em mulheres chinesas não fumadoras de meia-idade com cancro do pulmão continua a ser um mistério científico, e não existe uma explicação particularmente convincente. Alguns têm especulado que está relacionado com a cozedura prolongada das mulheres chinesas na cozinha e inalação de fumos; outros sentem que é um factor etnográfico. Independentemente disso, estima-se que até cerca de 40% dos doentes com cancro do pulmão na população chinesa têm mutações EGFR! Isto é considerado uma bênção entre os infortúnios, pois mais chineses podem lucrar com o novo medicamento EGFR, brincando muitas vezes que as empresas farmacêuticas estrangeiras pesquisaram acidentalmente um novo medicamento para os chineses.
Que mutações EGFR podem ser tratadas por fármacos de primeira geração visados?
As mutações EGFR não são exactamente as mesmas, mas existem dezenas de subtipos, mas existem dois principais: o primeiro é L858R, o que significa que o 858º aminoácido da proteína EGFR é mutado de L para R. O segundo é “exon 19 eliminação”, o que significa que a parte da proteína EGFR responsável pela inibição da sua actividade é cortada. A segunda é uma “exon 19 eliminação”, o que significa que a parte da proteína EGFR responsável pela inibição da sua actividade é cortada.
Estas duas mutações são responsáveis por 90% de todas as mutações de EGFR no cancro do pulmão, portanto, se um paciente for diagnosticado com cancro do pulmão com mutação de EGFR, muito provavelmente será uma destas duas mutações (2). Ao obter os resultados dos testes, se vir uma mutação EGFR, por favor preste atenção ao tipo de mutação que é, porque se não for um destes dois tipos de mutações, os medicamentos visados descritos abaixo podem não ser eficazes.
Mas caso seja uma dessas raras mutações nos 10% (por exemplo, exon 18 ou exon 20 mutações), não desespere, existem outras drogas que podem ser usadas.
Se um paciente for de facto diagnosticado com estas duas mutações EGFR principais, esse é o melhor candidato para um fármaco alvo de EGFR de primeira geração. Os fármacos alvo mais conhecidos para EGFR de primeira geração são Iressa (Iressa) e Tarceva (Trocheva). Estes dois medicamentos funcionam de forma muito semelhante, ambos são eficazes contra as duas principais mutações EGFR, e não há dúvida de qual é o melhor. A Iressa é muito utilizada na China, em grande parte porque foi comercializada pela primeira vez na China.
Actualmente, o ERSA é mais utilizado na Ásia e na Europa, e o Trocaire é mais utilizado nos Estados Unidos. Os efeitos secundários clínicos de ambos os medicamentos são também muito semelhantes, principalmente erupção cutânea, diarreia e falta de apetite. A causa subjacente a estes efeitos secundários são ambos porque os medicamentos inibem não só a proteína EGFR mutante no cancro do pulmão, mas também inibem a função EGFR nas células normais. Como mencionei anteriormente, a EGFR normal é importante para o crescimento da epiderme, pelo que é de esperar uma erupção cutânea após o uso de drogas EGFR. Isto não é necessariamente tudo mau, uma vez que o aparecimento de uma erupção cutânea é o sinal mais fácil e directo que os clínicos usam para confirmar que a droga funcionou.
E se se desenvolver resistência?
Embora os fármacos-alvo da primeira geração sejam altamente eficazes, a maioria dos pacientes desenvolverá resistência e os tumores podem começar a recuperar após cerca de 1 a 2 anos de utilização dos fármacos, quer se trate de Eritromicina, Troche ou Kemena.
A razão pela qual cada paciente desenvolve resistência aos fármacos da primeira geração varia, mas mais de metade deles é devida a outra nova mutação no gene EGFR: T790M, que é a mudança do aminoácido 790 da proteína EGFR de T para M. Esta mutação leva directamente ao fracasso dos fármacos da primeira geração (4).
Os cientistas desenvolveram então inibidores EGFR de segunda geração, representados pelo avatinibe, que não só inibe as duas principais mutações EGFR como medicamentos de primeira geração, como também inibe a nova mutação T790M. Infelizmente, o medicamento de segunda geração teve resultados decepcionantes na clínica, principalmente porque embora o medicamento de segunda geração tenha uma capacidade mais forte de inibir novas mutações proteicas, também inibe o EGFR normal mais fortemente do que o medicamento de primeira geração, e por conseguinte desenvolve efeitos secundários mais graves, que afectam directamente a dose e a frequência de administração aos pacientes.
Uma vez que a dose é inferior ao ideal, a supressão do tumor é limitada. Foi isto que mencionei no meu artigo anterior sobre o baixo índice terapêutico dos fármacos: a bondade de um fármaco anticancerígeno depende não só da sua capacidade de matar células cancerosas, mas também da sua capacidade de afectar células normais, quanto maior for a diferença entre estas duas características, melhor. Os produtos para a saúde são ambos baixos, pelo que não são ideais.
O fracasso é a mãe do sucesso, as empresas farmacêuticas não desistiram, porque percebemos no processo, para desenvolver melhores fármacos com EGFR, é necessário encontrar inibidores que possam inibir a nova mutação T790M e não afectem o EGFR normal. Uma vez claramente definido o objectivo, a corrida para desenvolver EGFR de terceira geração por parte das grandes farmacêuticas começou com um estrondo.
Actualmente, os medicamentos alvo do EGFR de terceira geração não foram aprovados para comercialização pela FDA, mas vários estão já na fase 3 de ensaios clínicos, representados pelo CO1686 de Clovis, o AZD9291 da AstraZeneca e o EGF816 da Novartis (os medicamentos são geralmente apenas nomes de código, e não nomes, antes de serem comercializados). Estes medicamentos de terceira geração demonstraram uma boa eficácia clínica em doentes com cancro do pulmão resistentes a medicamentos de primeira geração devido às mutações T790M, e porque os medicamentos de terceira geração já não afectam a função normal do gene EGFR, os efeitos secundários tais como erupções cutâneas e diarreia são grandemente reduzidos, melhorando ainda mais a qualidade de vida dos doentes.
Por estas razões, os inibidores EGFR de terceira geração devem ser aprovados este ano pela FDA para pacientes que tenham desenvolvido resistência a fármacos como o Erythroxel. Além disso, porque os medicamentos de terceira geração são tão capazes de suprimir as principais mutações EGFR (L858R e exon 19 deleções) como os medicamentos de primeira geração, é possível que os medicamentos de terceira geração substituam a ERSA como o medicamento de primeira linha para o cancro do pulmão mutado por EGFR a longo prazo. Os ensaios clínicos estão actualmente a comparar o que funciona melhor: a utilização directa de um medicamento de terceira geração, ou a utilização de um medicamento de primeira geração seguido de um medicamento de terceira geração.
Em comparação com 20 anos atrás, medicamentos anti-cancerígenos visados, como o Gleevec e Erysal, não só prolongaram significativamente a vida de muitos doentes com cancro, como também alteraram significativamente a qualidade de vida dos doentes devido aos baixos efeitos secundários e ao facto de poderem ser tomados oralmente. O cancro é difícil de curar porque continua a evoluir e a desenvolver resistência aos medicamentos visados. Os cientistas estão a esforçar-se por compreender esta evolução e a tentar encontrar os seus pontos fracos para desenvolver novos fármacos.
Embora haja muitos retrocessos no desenvolvimento de novos medicamentos anti-cancerígenos, o campo como um todo está claramente a progredir, e novos fármacos alvo e imunes estão a dar-nos grande esperança. Se tiver a infelicidade de ter cancro, por favor não desanime, e não desista se se tornar resistente aos medicamentos, não só porque o optimismo é uma ferramenta poderosa para fortalecer o seu sistema imunitário para combater o cancro, mas também porque o próximo medicamento pelo qual estamos a lutar pode ser capaz de o curar!