As mutações EGFR são um alvo terapêutico chave no cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC) portador de mutações somáticas no domínio estrutural da tirosina quinase EGFR. Estas mutações EGFR provocam a activação de vias de sinalização STAT e Akt, que em conjunto promovem a sobrevivência celular. Além disso, a modulação através da sinalização ERK pode causar a desregulação das proteínas pró-apoptóticas apenas do BH3 (por exemplo, BCL2L11). Os inibidores da tirosina quinase EGFR, tais como erlotinibe ou gefitinibe, são o padrão de tratamento para pacientes com NSCLC alterado por EGFR. No entanto, a sua sobrevivência mediana sem progressão ainda não excede os 10 meses, e as terapias combinadas não foram incorporadas na prática clínica para superar potenciais mecanismos de resistência à monoterapia com inibidores da tirosina quinase EGFR, tais como as mutações EGFR Thr790Met2,4 e a amplificação do MET. Curiosamente, o erlotinibe tem sido relatado para induzir a activação independente de MET da sinalização de sobrevivência STAT3 em células de cancro do pulmão mutado por EGFR. STAT3 promove a expressão de oncogenes, tais como BCL2 e BCL-XL, bem como a expressão de alguns outros genes envolvidos na pró-angiogénese, tais como HIF1A. anticorpos anti-VEGF, tais como bevacizumab, são aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos para a sua utilização em vários tipos de cancro. Em Lancet Oncology, Takashi Seto e colegas relatam um estudo randomizado da fase 2 em doentes com NSCLC mutado por EGFR que examinou o benefício potencial de adicionar bevacizumab ao erlotinib em comparação apenas com o erlotinib. Houve uma diferença importante na sobrevivência sem progressão entre os dois, com 9,7 meses (95% Cl 5,7-11,1) para pacientes aos quais foi administrado erlotinibe sozinho e 16 meses (13,9-18,1) para erlotinibe combinado com bevacizumab, com uma razão de perigo de 0,54 ([95% Cl 0,36-0,79]; p=0,0015) para ambos comparados. O aumento da sobrevida sem progressão constitui uma nova marca no tratamento de doentes com cancro do pulmão de células não pequenas com mutações EGFR, onde os efeitos secundários de bevacizumab, como a hipertensão e a proteinúria, são controláveis. Assim, o estudo representa uma nova abordagem para optimizar o tratamento de pacientes com cancro do pulmão de células não pequenas com mutações EGFR. Os investigadores levantaram a hipótese de que o benefício de bevacizumab estava associado a efeitos anti-angiogénicos normalizando a vasculatura tumoral e possivelmente melhorando o contacto erlotinib-tumor. Além disso, a inibição da sinalização VEGF por bevacizumab contribuiu para atenuar a indução da fosforilação STAT3 por erlotinibe. A activação paradoxal do STAT3 por erlotinibe é um resultado novo e surpreendente para melhorar a terapia padrão de inibidor de tirosina quinase EGFR que requer mais investigação. O estudo realizado por Seto e colegas demonstrou fortemente que a combinação de erlotinibe com bevacizumab aumentou significativamente a sobrevivência sem progressão em comparação com o erlotinibe sozinho. Esta nova estratégia terapêutica que visa o VEGF pode emergir como nova tolerância, uma vez que o VEGF regula directa e negativamente a invasão das células tumorais, criando um heterodímero MET/VEGFR2 que inibe o HGF-dependente, a fosforilação Met e a migração das células tumorais. No glioblastoma, a reparação VEGF pode ser inibida e a actividade MET pode ser aumentada. Curiosamente, a tripla inibição de EGFR, MET e VEGF inverteu a resistência do erlotinibe nas linhas de células mutantes de EGFR. A combinação de erlotinibe, crizotinibe (um inibidor de MET e ALK) e bevacizumab inibiu com sucesso o crescimento tumoral resistente ao erlotinibe nas linhas celulares mutantes de EGFR. Assim, a complexidade da via de sinalização, e a interferência entre os resultados pré-clínicos e clínicos, abre a porta a novas terapias, incluindo inibidores orais de kinase de pan-tirosina, que visam principalmente VEGF e MET. Outros estudos, tais como BELIEF, estão a utilizar a combinação de erlotinib e bevacizumab como alvo principal para clarificar o papel desta combinação em pacientes portadores de EGFR Thr790Met mutações em cancro do pulmão de células não pequenas. o estudo de Seto e colegas é susceptível de abrir caminho para uma mudança da monoterapia com inibidores de tirosina quinase EGFR para uma terapia combinada para melhorar o prognóstico do cancro do pulmão de células não pequenas com EGFR. Se o benefício clínico dos inibidores de EGFR tirosina quinase em combinação com a terapia orientada VEGF for confirmado, os próximos estudos poderão ser completados para prevenir possíveis novos mecanismos de terapia orientada resistente à galectina-1, tais como a expressão da galectina-1, onde a galectina-1 prolonga a residência superficial celular do VEGFR2 e estimula a angiogénese tumoral dependente de VEGF. A galectina-1 neutralizando a prevenção da angiogénese induzida pela galectina-1 por anticorpos é um fenómeno interessante. Em conclusão, a compreensão da biologia do cancro do pulmão tem vindo a avançar e o seu tratamento está a tornar-se cada vez mais complexo. Por conseguinte, é urgentemente necessário o rápido desenvolvimento de terapias mais adequadamente direccionadas com análises mais detalhadas da biologia molecular do tumor.