Os avanços na compreensão e diagnóstico de tumores do sistema nervoso central na medicina moderna nunca estiveram sem o ímpeto da investigação básica. Após mais de duas décadas de investigação acumulada, a nossa compreensão da biologia molecular e genética molecular de tumores cerebrais malignos, vias de transdução de sinal, origens celulares, progressão maligna e propriedades biológicas tem estado continuamente avançada; nas últimas três décadas, a Classificação de Tumores do Sistema Nervoso Central da OMS foi actualizada em quatro edições, e as características patológicas de cada espécie de tumor, subtipo e as suas diferentes manifestações histológicas foram anotadas com precisão, com descrições adicionais de A epidemiologia, sinais e sintomas clínicos, imagiologia, resultados e factores preditivos de cada tipo de tumor foram descritos com precisão, e a invenção e aplicação de técnicas de imagem, representadas pela TC e MRI (e também PET-CT, SPECT e magnetoencefalografia), contribuíram para o rápido desenvolvimento do diagnóstico e tratamento do tumor cerebral nos últimos 40 anos. Os diferentes campos de investigação em tumores cerebrais estão constantemente a cruzar-se e a convergir. A neuropatologia molecular delineou o perfil genético do tumor cerebral e do seu desenvolvimento; a imagem de diagnóstico do tumor cerebral progrediu desde a identificação do tipo de tumor até à tentativa de diagnosticar subtipos de tumor e caracterizar a biologia tumoral; as técnicas de imagem funcional visualizaram a relação entre os tumores e as vias de condução da matéria branca, a localização das áreas funcionais corticais e a informação molecular e metabólica dos tumores. Os problemas são identificados a partir da prática clínica dos tumores do SNC, condensados em questões científicas básicas para investigação, e depois aplicados ao diagnóstico, tratamento e prevenção de tumores cerebrais. Este ciclo interactivo entre a investigação básica e a prática clínica colmatou a lacuna entre a investigação básica e a aplicação clínica, criando um caminho rápido entre o laboratório e a cabeceira do leito (B2B). Em 2003, Elias A. Zerhouni do NIH publicou o “Roteiro do NIH” na revista Science, introduzindo o conceito de Medicina Translacional ou Investigação Translacional, tornando a medicina translacional um novo ponto de partida e foco para a investigação médica global [1]. A medicina translacional nos tumores do SNC não é apenas um conceito, mas também tem vindo a ganhar prática no trabalho clínico, como se reflecte no perfil genético e na tipagem molecular dos tumores cerebrais, no desenvolvimento de medicamentos com alvo molecular e na medicina individualizada. O diagnóstico, tratamento e prognóstico dos tumores do sistema nervoso central têm-se baseado nas características histopatológicas do tumor há mais de cem anos [2]. No entanto, a prática clínica ensinou-nos que tumores com as mesmas características histomorfológicas podem ter resultados clínicos muito diferentes. Com base na microscopia ligeira, foram desenvolvidas técnicas de diagnóstico patológico e a microscopia electrónica, biologia molecular, coloração imunohistoquímica e RT-PCR quantitativa foram introduzidas para refinar ou mesmo substituir a classificação patológica tradicional para formar um sistema de classificação mais preciso para reflectir as alterações celulares, genéticas e moleculares no desenvolvimento dos gliomas. Os subtipos moleculares de tumores do SNC e a sua resposta única a medidas terapêuticas adjuvantes específicas são pré-requisitos para a individualização dos cuidados ao paciente. A utilização da tecnologia de microarranjos na investigação de tumores do SNC tem sido uma inovação no campo da medicina translacional durante a última década. Embora o perfil de expressão genética baseado na tecnologia de microarranjos de ADN não possa substituir totalmente a classificação morfológica de tumores cerebrais primários, especialmente gliomas difusos, revela que em tumores diagnosticados histomorfologicamente como gliomas, existe não só heterogeneidade histológica mas também heterogeneidade de expressão genética dentro do tecido tumoral [3]. Desde 2000, a classificação da OMS dos tumores do sistema nervoso central tem classificado o glioblastoma como glioblastoma primário ou secundário. Os glioblastomas primários são mais comuns, muitas vezes com uma idade de início superior a 50 anos, uma história de apenas semanas a meses, e têm geralmente amplificação de EGFR ou a presença de mutações truncantes que não requerem activação ligante, sem mutações no gene P53; os glioblastomas secundários têm uma idade de início mais jovem, com alguns casos a mostrar evidência de progressão a partir de tumores de grau inferior, e a alteração proeminente a nível molecular é a presença de mutações no gene P53, sem EGFR amplificação [2]. Nos últimos anos, a tipagem molecular dos gliomas ainda está a ser explorada, tal como a classificação dos glioblastomas em proneural, proliferativo e mesenquimal com base na assinatura molecular. Em tumores proneural, os ganhos ou perdas cromossómicas não são aparentes, os genes PTEN estão intactos, o EGFR não é amplificado, mas a via do entalhe é activada. Nos subtipos proliferativo e mesenquimal, há perda do cromossoma 7 ou do cromossoma 10, EGFR normal ou amplificado mas PTEN mutado. A principal diferença entre os dois tipos é a presença de um fenótipo vasoproliferativo no subtipo mesenquimal. A principal diferença entre os dois tipos é a presença de um fenótipo vasoproliferativo no subtipo mesenquimatoso. Todos os glioblastomas proto-neurogénicos são menos agressivos que os proliferativos e mesenquimatosos, tornando assim este método de tipagem prognóstico. O objectivo do Projecto Atlas do Genoma Tumoral é aplicar técnicas de análise genómica, usando sequenciação genómica em grande escala, para mapear variantes genómicas de tumores e encontrar todas as pequenas variantes em genes oncogénicos e supressores de tumores através de análises sistemáticas, de modo a compreender os mecanismos de génese e desenvolvimento de células tumorais e, em última análise, fazer descobertas no diagnóstico e tratamento de tumores e desenvolver novas estratégias de prevenção de tumores [4]. Com base na sequenciação de genes baseada na amplificação de todo o genoma, foram analisados 206 casos de glioblastoma, e foram encontradas mutações em sequências de genes, tais como mutações nos genes ERBB2, NF1 e TP53, em 91 espécimes. A alta frequência de mutações no gene PIK3R1 (proteína da subunidade reguladora PI3K) do glioblastoma, combinada com a inactivação do PTEN (um regulador negativo importante do PI3K), foi encontrada para demonstrar que a via PI3K está intimamente associada ao desenvolvimento do glioblastoma. É também de salientar que as mutações no gene NF1 são frequentemente encontradas em gliomas esporádicos. As mutações IDH1 nos gliomas são provavelmente o achado mais significativo na paisagem genómica dos gliomas [5]. Curiosamente, mais de metade das mutações IDH1 afectam o R172, com o qual o IDH2 tem um análogo. As mutações IDH1 alteram a actividade da enzima IDH codificada, e assim perturbam a homeostase celular. As mutações IDH são frequentemente observadas em astrocitomas e tumores oligodendrógicos. As mutações IDH ocorrem não só em tumores resultantes de astrocitos e oligodendrócitos, mas também em tumores resultantes de células precursoras das linhagens celulares astrocito e oligodendróglias. Nos gliomas adultos, a mutação IDH1 está geralmente presente em pacientes com início jovem, e tais pacientes têm um melhor prognóstico. Embora o IDH1 seja um evento precoce na progressão de gliomas malignos, os astrocitomas de células peludas, que são de grau I da OMS, não têm esta alteração. Os astrocitomas de células pilosas mostram frequentemente uma duplicação em tandem do cromossoma 7q34, resultando numa fusão entre KIAA1549 e BRAF, e esta alteração não ocorre em tumores com mutações IDH1. Os resultados da investigação em medicina translacional tornaram-se o motor para o desenvolvimento de novos medicamentos, com terapias específicas a exemplificarem isto e passaram de conceitos pré-clínicos para terapias de ensaios clínicos com o desenvolvimento de uma gama de pequenos fármacos e anticorpos monoclonais específicos, incluindo inibidores da tirosina quinase, inibidores da angiogénese e inibidores da integrina [6]. Entre todas as estratégias terapêuticas dirigidas à glioma maligna, o bevacizumab (Bevac) é um medicamento de referência que passou na Fase III dos ensaios clínicos para o tratamento clínico do glioma maligno. Bevacizumab é um anticorpo anti-VEGF humanizado (IgG1) constituído por um domínio estrutural humano de 93% e uma região de ligação murina de 7% que inibe competitivamente a ligação do VEGF aos seus receptores de membrana celular. A combinação de bevacizumab e o inibidor de topoisomerase-1 irinotecan tem sido utilizada como uma importante terapia de salvamento para gliomas malignos. Cilengite, um inibidor importante das integrinas, antagoniza competitivamente os receptores da integrina αvβ3 e αvβ5. Em 51 pacientes com glioma maligno num ensaio clínico de fase I, o ciliengite sozinho em várias doses melhorou o desempenho de imagem em 10% dos pacientes e foi estável e bem tolerado em 31% dos pacientes. Os resultados preliminares da combinação de ciliengite, temozolomida e radioterapia em pacientes com glioblastoma neoplásico mostraram uma melhor sobrevida sem progressão aos 6 meses e sobrevida global. VEGF-Trap é um receptor solúvel que liga as proteínas de fusão do domínio extracelular VEGFR-1 e VEGFR-2 ao fragmento Fc de IgG. VEGF-Trap pode enganar o VEGF que circula para se ligar a ele, com o objectivo de evitar que o VEGF se ligue aos seus receptores de membrana celular. Um estudo multicêntrico de VEGF-TRAP em combinação com temozolomida e radioterapia está em curso. A Brain Tumour Alliance of North America está a conceber um ensaio clínico fase II de um braço único do VEGF-TRAP apenas em pacientes com glioma maligno recorrente que tenham falhado o tratamento com temozolomida. O Sunitinib (um inibidor multityrosine kinase do VEGFR e PDGFR) mostrou inicialmente bons resultados pré-clínicos no glioma maligno e está a ser submetido a uma nova validação em oito centros médicos na Alemanha e Áustria. Estudos terapêuticos orientados em glioma maligno descobriram que os resultados de ensaios clínicos para inibidores selectivos de pequenas moléculas de VEGFR parecem ser menos eficazes do que as estratégias de tratamento que visam o VEGF para inibição. O imatinibe (imatinida) não mostrou qualquer efeito em ensaios clínicos de fase II em glioma recorrente e também se revelou ineficaz em combinação com hidroxiureia em ensaios clínicos de fase II e III. Os resultados do vatalanibe (inibidor VEGFR1-3) sozinho, em combinação com a temozolomida ou lomustina, não foram convincentes devido à falta de melhoria significativa nos resultados de imagem e de sobrevivência sem progressão. Os ensaios clínicos de vatalanibe em combinação com temozolomida e radioterapia estão em curso. Estudos clínicos com cediranibe (VEGFR-2/PDGFRβ, inibidor c-kit de tirosina quinase) e vandetanibe (VEGFR-2, EGFR; inibidor RET de tirosina quinase) também não conseguiram prolongar significativamente a sobrevivência sem progressão ou a sobrevivência global em pacientes. A terapia individualizada orientada pelo perfil genético e pelos marcadores moleculares do paciente com glioma maligno tornar-se-á um novo tema no tratamento do glioma maligno, e os regimes de terapia individualizada orientada evoluirão de uma terapia de inibição de alvo único para uma terapia de alvo múltiplo. A medicina individualizada para o glioma maligno será uma viagem difícil. As abordagens empíricas anteriores de quimioterapia e radioterapia podem atrasar o momento ideal do tratamento de pacientes com glioma maligno e resultar em perdas financeiras para o paciente. O núcleo dos regimes individualizados de quimioterapia e radioterapia consiste em antecipar a sensibilidade do paciente ao tratamento [7]. A individualização dos regimes de quimioterapia é a direcção inevitável do tratamento farmacológico dos gliomas malignos. Até estar disponível a capacidade de examinar o perfil genético de todos os tumores de gliomas malignos dos próprios pacientes e encontrar uma correspondência com os efeitos da terapia adjuvante, ainda existem marcadores moleculares que podem ser utilizados para orientar o tratamento clínico. O primeiro marcador molecular de relevância terapêutica é a eliminação heterozigótica dos cromossomas 1p e 19q. A O6-metilguanina-DNA-metiltransferase (MGMT) é outro marcador molecular de relevância terapêutica em gliomas malignos. A metilação promotora defeituosa e a reparação da desadequação do ADN da MGMT é um fenótipo hipermutado em tumores cerebrais. Se o promotor do MGMT for encontrado no genoma das células do glioblastoma em estado não metilado ou com elevada actividade de MGMT, prevê que o tumor é resistente a agentes alquilantes como a temozolomida [8]. A medicina translacional em tumores do SNC é um processo de investigação sem fim num ciclo contínuo de mobilidade ascendente. A ligação de dois sentidos e aberta entre a investigação básica e a prática clínica permitirá que os resultados da investigação laboratorial sejam rápida e eficazmente aplicados à prática clínica, enquanto que o feedback atempado dos problemas identificados na clínica ao laboratório iniciará uma investigação mais aprofundada. As células estaminais do tumor cerebral, também conhecidas como células iniciadoras de tumores cerebrais ou células estaminais tipo tumor cerebral, foram a descoberta mais importante na última década no que diz respeito às células de origem tumoral cerebral [5]. Estas células, tal como as células estaminais neurais, podem formar esferas celulares em meios de cultura celular ricos em factores de crescimento e exibir capacidades de auto-renovação; em meios de diferenciação, exprimem marcadores de diferenciação para astrocitos, oligodendrócitos e neurónios. As células estaminais do tumor cerebral expressam não só CD133 mas também proteínas que desempenham um papel fundamental na manutenção da auto-renovação das células estaminais neurais, tais como Sox2, Nanog e Oct4. Foi descoberto que quando os ratos são inoculados com células estaminais do tumor cerebral, os tumores transplantados assemelham-se mais a glioblastomas primários do que quando inoculados com linhas de células de glioma humano. Como as células estaminais de tumores cerebrais são altamente proliferativas e infiltrativas na sua capacidade de migração e são altamente resistentes à radioterapia e quimioterapia, melhorar a compreensão das células estaminais de tumores cerebrais será de grande importância no tratamento de tumores cerebrais malignos. As células estaminais de tumores cerebrais continuarão a ser um importante ponto de ligação para a interacção entre a investigação básica e a prática clínica. Foram também identificados alguns fenómenos novos na terapia anti-angiogénica orientada de gliomas malignos que merecem ser explorados em profundidade pela investigação de base. Por exemplo, quando são utilizados bevacizumab ou outros inibidores do factor de crescimento endotelial, há uma redução do aumento do contraste MRIT1 devido à redução da fuga vascular anormal, mostrando uma pseudo-resposta terapêutica, o que torna difícil determinar a eficácia e ajustar o regime de tratamento; os gliomas malignos tratados com bevacizumab mostrarão uma maior capacidade de invasão e migração das células tumorais, levando, em última análise, a um fracasso do tratamento. A interacção recíproca entre a investigação clínica e básica sobre terapias específicas irá promover uma maior racionalização e refinamento dos regimes de tratamento específicos. Um número crescente de neurocirurgiões e neuro-oncologistas, formados em investigação básica, estão profundamente conscientes dos avanços na investigação básica e, ao mesmo tempo, podem fornecer soluções clínicas urgentes à investigação básica, tornando-os um importante reservatório de talento para a medicina translacional clínica. Os médicos envolvidos no tratamento de tumores do sistema nervoso central devem prestar atenção ao estabelecimento de bancos de amostras de tumores e bases de dados, construir uma rede de sítios de ensaios clínicos e uma plataforma para a aplicação da medicina translacional, e tomar a iniciativa de aplicar os resultados da investigação básica ao rastreio de doenças intervencionais, diagnóstico pré-clínico ou precoce do paciente, para que os pacientes com tumores cerebrais possam verdadeiramente beneficiar da florescente investigação básica. A medicina translacional no tumor cerebral não está longe de nós, não é apenas um conceito, mas também uma prática.