PrefácioA saxagliptina é um potente inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) que regula a glicemia através da inibição selectiva da DPP-4, o que eleva os níveis de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e do polipeptídeo libertador de insulina dependente da glicose (GIP). O GLP-1 é segregado no intestino imediatamente após uma refeição, o que, por sua vez, estimula o pâncreas a produzir a secreção de insulina dependente da glucose, ao mesmo tempo que inibe a secreção de glucagon e atrasa o esvaziamento gástrico. Em condições fisiológicas, a DPP-4 degrada rapidamente o GLP-1 e o GIP, tornando-os inactivos, enquanto a administração de inibidores da DPP-4 pode aumentar os níveis endógenos de GLP-1 em 3-4 vezes, reduzindo eficazmente a HbA1c e a glicose pós-prandial sem afetar o peso corporal e sem risco significativo de hipoglicemia. Este ano, foram publicados vários estudos clínicos sobre a saxagliptina, confirmando de forma consistente os seus efeitos na redução dos níveis de HbA1c, glucose em jejum (FPG) e glucose pós-prandial (PPG) e o seu bom perfil de tolerabilidade e segurança. Apresentamos brevemente alguns dos principais resultados para vossa referência. Monoterapia com saxagliptina em doentes com diabetes tipo 2 inicial Este é um estudo clínico de fase III, multicêntrico, paralelo, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo que avalia a eficácia e a segurança do tratamento inicial com monoterapia com saxagliptina em doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 77 anos com diabetes mellitus tipo 2 cujos níveis de glucose no sangue não eram controlados por dieta e exercício e que ainda não estavam a tomar medicação. Os doentes com níveis basais de HbA1c ≥7% e ≤10% foram incluídos na coorte de tratamento principal (MTC[l1] ) e tratados com saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou placebo por via oral uma vez por dia durante 6 meses. A coorte de tratamento com rótulo (OLC), tratada com saxagliptina 10 mg por via oral uma vez por dia durante 24 semanas. Os resultados mostraram que no grupo MTC, a saxagliptina reduziu significativamente os níveis médios corrigidos de HbA1c a partir da linha de base (Figura 1), FPG médio corrigido (-15, -9, -17 mg/dl versus +6 mg/dl no grupo placebo) e a área sob a curva da glicose pós-prandial (PPG-AUC) (-6868/-6896/-8084 mg.min/L versus -647 mg.min/L) nos três grupos. O grupo OLC também mostrou reduções significativas em todos os parâmetros de glicose em comparação com a linha de base. Todos os grupos de tratamento apresentaram taxas de eventos adversos semelhantes às do grupo placebo, não tendo sido identificados eventos hipoglicémicos sintomáticos (glicemia ≤50 mg/dl). O tratamento com saxagliptina também não resultou em aumento de peso. Por conseguinte, a monoterapia com saxagliptina uma vez por dia teve um controlo glicémico significativo com boa segurança e tolerabilidade em doentes de cuidados primários com 7% ≤ HbA1c ≤ 10% ou 10% ≤ HbA1c ≤ 12%. Adição de saxagliptina na diabetes tipo 2 em doentes com monoterapia com metformina mal controlada A metformina é um agente hipoglicemiante oral de primeira linha recomendado por várias orientações para a gestão da diabetes tipo 2 e deve ser utilizada em conjunto com intervenções no estilo de vida. No entanto, à medida que a doença progride, a monoterapia com metformina não é muitas vezes suficiente para levar os doentes aos objectivos de glicemia e muitos doentes necessitam de uma combinação de agentes hipoglicemiantes orais. Ao escolher medicamentos adicionais, tente utilizar medicamentos que se complementem entre si para contrariar a complexa fisiopatologia da patogénese da diabetes. A metformina regula a glicemia através da redução da síntese hepática de glicose e da melhoria da sensibilidade à insulina; a saxagliptina melhora a resposta pós-prandial das células beta à glicose através da inibição da DPP-4, retardando a inativação da entero-insulina, promovendo a libertação de insulina mediada pela glicose e reduzindo a libertação pós-prandial de glucagon. A combinação dos dois medicamentos tem uma melhor eficácia na redução da glucose e tem o potencial de melhorar a função das células beta e aumentar a conformidade da glucose no sangue. O Professor DeFronzo et al. do San Antonio Health Sciences Centre, Texas, EUA, analisaram a eficácia da adição de saxagliptina 2,5, 5 e 10 mg uma vez por dia durante 24 semanas em doentes com glicemia não controlada em monoterapia com metformina. Os resultados mostraram que os níveis de HbA1c diminuíram em 0,59%, 0,69% e 0,58% nos três grupos de dose tratados com saxagliptina, respetivamente, em comparação com um aumento de 0,13% nos doentes tratados com placebo, e os níveis de FPG e PPG-AUC diminuíram significativamente mais do que no grupo placebo. A proporção de cumprimento da HbA1c foi significativamente mais elevada nos doentes tratados com a adição de saxagliptina, ambos mais do dobro do que no grupo placebo (Tabela 1). Todos os grupos foram bem tolerados, com incidência de hipoglicemia e alterações de peso semelhantes às do grupo placebo. No estudo de Jadzinsky et al, foram incluídos 1306 doentes com diabetes tipo 2 primária e comparados saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo ou metformina 500 mg + placebo durante 24 semanas. Os resultados do estudo mostraram que, na semana 24, os dois grupos de tratamento combinado reduziram significativamente a HbA1c, a FPG e a PPG-AUC dos doentes em comparação com os dois grupos de monoterapia, com diferenças significativas nos resultados. Os doentes nos grupos de saxagliptina 5 mg ou 10 mg combinados com metformina atingiram o objetivo de HbA1c<7% em 60,3% e 59,7% dos doentes, respetivamente. A incidência de eventos adversos foi semelhante em todos os grupos, com poucos eventos hipoglicémicos. A análise de subgrupo com base nos níveis basais de HbA1c mostrou que, em todos os grupos de tratamento, a redução dos níveis de HbA1c após o tratamento foi mais pronunciada nos doentes com níveis basais de HbA1c mais elevados (Figura 2). Figura 2 A redução dos níveis de HbA1c após o tratamento foi mais acentuada nos doentes com níveis basais de HbA1c mais elevados Saxagliptina + sulfonilureia em doentes com diabetes mellitus de tipo 2 com mau controlo glicémico A sulfonilureia liga-se ao recetor 1 da sulfonilureia na célula beta e, em última análise, estimula a secreção de insulina. Estudos demonstraram que as sulfonilureias podem melhorar significativamente a glicemia, mas a desvantagem é a sua potencial toxicidade para as células beta, o aumento de peso e o aumento do risco de hipoglicemia. Em contrapartida, doses mais pequenas de sulfonilureias combinadas com inibidores da DPP-4 podem melhorar a glicemia numa fase inicial da doença, reduzindo os efeitos adversos associados à dose de sulfonilureias. Num estudo, os doentes com um controlo glicémico deficiente durante ≥2 meses com menos do que a dose terapêutica máxima de uma sulfonilureia foram aleatorizados para saxagliptina 2,5 + glibenclamida 7,5 mg, 5 mg + glibenclamida 7,5 mg e glibenclamida 10 mg em monoterapia. Na semana 24, 92% dos doentes do grupo de monoterapia com glibenclamida receberam doses até 15 mg. O estudo mostrou que a combinação de saxagliptina 2,5 e 5 mg + glibenclamida 7,5 mg, respetivamente, reduziu significativamente a HbA1c (-0,54%, -0,64%, +0,08%), FPG (-7, -10, +1 mg/dl) e PPG-AUC (- A percentagem de doentes nos três grupos que atingiram o padrão foi de 22,4%, 22,8% e 9,1%, respetivamente. A incidência de eventos adversos foi semelhante em todos os grupos, sem diferenças significativas nos eventos hipoglicémicos notificados. A melhoria glicémica foi observada precocemente no grupo de tratamento combinado, com uma diferença significativa na HbA1c na semana 4 (Figura 3), e manteve-se ao longo do período de tratamento. O estudo também demonstrou que, na semana 24, o grupo tratado com saxagliptina teve um maior aumento da insulina pós-prandial e da AUC do péptido C e uma maior diminuição da AUC do glucagon pós-prandial do que o grupo de monoterapia com glibenclamida, o que pode ser explicado pelo facto de a saxagliptina ter aumentado o efeito máximo de libertação de pró-insulina das sulfonilureias, elevando os níveis endógenos de GLP-1 e GIP, promovendo a síntese e libertação de insulina e melhorando a função das células beta Isto apoia ainda mais a estratégia terapêutica de combinar a saxagliptina quando doses mais pequenas de sulfonilureias não são suficientes para o controlo glicémico. Figura 3 Resumo das alterações da HbA1c em cada grupo durante o tratamento Em conclusão, a monoterapia com saxagliptina proporciona um controlo glicémico eficaz e a terapêutica combinada com metformina ou sulfonilureia proporciona um controlo glicémico mais precoce e eficaz e melhora a adesão dos doentes à terapêutica glicémica, sendo segura e bem tolerada. O efeito de redução da HbA1c da saxagliptina é consistente em termos de idade, género, raça, IMC, distribuição geográfica e duração da diabetes e está indicado na maioria dos doentes com diabetes tipo 2.