EML4-ALK fusion gene: um novo favorito para a terapia do cancro do pulmão!!!
2011-08-02 09:11 Fonte: Deng Hong, Departamento de Oncologia, Hospital de Medicina Tradicional Chinesa da Província de Guangdong, Physician’s Daily
Departamento de Oncologia, Hospital Pulmonar de Shanghai, Universidade de Tongji, Hu Qiong, Zhou Cai Cun
O cancro do pulmão é a causa mais comum de morte relacionada com o tumor, e 85% destes doentes têm cancro do pulmão de células não pequenas (NSCLC), e a maioria deles encontram-se na fase progressiva quando diagnosticados, o que é incurável com os tratamentos disponíveis. Para os pacientes com NSCLC avançado, a quimioterapia é o tratamento primário com uma sobrevida média de 8 a 10 meses. Nos últimos anos, o contínuo avanço da investigação em biologia molecular abriu caminhos para uma terapia orientada para o tratamento do cancro do pulmão. Dissecção do gene de fusão EML4-ALK O gene de fusão EML4-ALK é visto numa variedade de tumores, tais como linfoma mesenquimatoso de grandes células, miofibroblastoma inflamatório, neuroblastoma e NSCLC, e é causado pela inserção do braço curto do cromossoma 2. Existem pelo menos 10 genes de fusão EML4-ALK dependendo dos pontos de ruptura dos genes EML4-ALK.Os genes de fusão EML4-ALK formam uma intrincada rede de sinalização que afecta a proliferação celular, diferenciação e apoptose através da activação e entrega de moléculas de substrato a jusante e do cruzamento e sobreposição mútuos de cada via de transdução. Os genes de fusão EML4-ALK afectam a proliferação celular, diferenciação e apoptose através da hélice extracelular do domínio estrutural dos parceiros de fusão, as regiões cinase das duas moléculas EML4-ALK ligam-se uma à outra para formar um dímero estável que activa as vias a jusante MAPK, PI3K/AKT, e JAK/STAT3 através da auto-fosforilação, causando assim a transformação celular em malignidade.
Estudo clínico fase I do inibidor EML4-ALK inibidor ALK PF-02341066 (Crizotinib), um inibidor de ALK/C-met de pequeno alvo duplo, foi relatado num estudo clínico fase I na Reunião Anual ASCO 2010 por Bang, Seoul National University School of Medicine, Coreia. O estudo registou 82 pacientes com EML4-ALK-positivo NSCLC e mostrou que mais de 90% dos pacientes tratados com Crizotinib sofreram encolhimento tumoral e 57% alcançaram a remissão objectiva, cujos resultados validaram ainda mais o relatório de Kwak et al. Na reunião anual da ASCO deste ano, o Professor Shaw actualizou os dados clínicos do ensaio: 82 pacientes que receberam Crizotinib tiveram uma taxa de sobrevivência de 1 ano de 77% e uma taxa de sobrevivência de 2 anos de 64%; o SO mediano não estava disponível nesta altura. A sobrevivência dos pacientes não estava significativamente correlacionada com o seu sexo, etnia, história de tabagismo ou idade. Nesta fase I do ensaio clínico, 37 pacientes ALK-positivos não foram tratados com Crizotinib, e este grupo teve taxas de sobrevivência de 1 e 2 anos de 73% e 33%, respectivamente, com uma SO mediana de 20 meses. Os investigadores realizaram então uma análise de subgrupo comparando dados de 24 pacientes ALK-positivos não tratados com Crizotinib com 32 pacientes tratados com inibidores ALK, mostrando que entre os pacientes ALK-positivos, a sobrevida de 1 ano foi significativamente maior nos tratados com Crizotinib do que nos não tratados com Crizotinib, e as taxas de sobrevivência de 2 anos também foram significativamente diferentes (Tabela 1). Os doentes que receberam inibidores ALK na segunda linha tiveram taxas de sobrevivência de 1 ano e 2 anos de 49% e 33%, respectivamente, com uma SO mediana de 11 meses. A partir disto, os investigadores concluíram que o tratamento com Crizotinib resultou num benefício de sobrevivência significativo para os pacientes do grupo ALK-positivo.
Estudos clínicos EML4-ALK inibidor fase II Com base nos resultados acima referidos, a FDA dos EUA aprovou o Crizotinib para entrar nos estudos clínicos de fase II/III, com o estudo PROFILE1005 e o estudo PROFILE1007 actualmente em curso. Na Reunião Anual da ASCO deste ano, Kim et al. relataram os resultados do ensaio clínico de um braço da Fase II em curso do inibidor ALK PROFILE1005. O estudo inscreveu pacientes ALK-positivos avançados/relapsados do NSCLC que tinham falhado a quimioterapia de primeira linha de 57 centros em 12 países. 136 pacientes foram inscritos, e 93% receberam pelo menos 2 ou mais regimes de quimioterapia. Todos os pacientes receberam Crizotinib 250 mg de oferta num ciclo de 21 dias, administrado por via oral. Os doentes foram avaliados para a doença de 2 em 2 ciclos, de acordo com o critério RECIST 1.1. Os pacientes existentes inscritos tinham recebido uma média de 3 ciclos de tratamento, 88% deles ainda estavam em tratamento, 63 pacientes tinham lesões encolhidas, 41 deles tinham >30% de encolhimento tumoral, e apenas 7 pacientes tinham progressão da doença. A taxa efectiva global (RR) foi de até 51%, com uma taxa de controlo da doença (DCR) de 85% às 6 semanas e 74% às 12 semanas. As reacções adversas comuns incluíam náuseas de grau 1/2, anormalidades visuais, vómitos e diarreia. As toxicidade de grau 3/4 relacionadas com o tratamento representaram aproximadamente 15% dos casos, principalmente ALT elevada, dispneia e neutropenia. Registaram-se apenas 2 mortes relacionadas com o tratamento. Os sintomas clínicos tais como dor, tosse, dispneia e mal-estar melhoraram significativamente na maioria dos pacientes. A qualidade de vida global dos pacientes também melhorou. No entanto, a obstipação dos pacientes pode ter piorado durante o tratamento. A partir disto, os investigadores concluíram que o Crizotinib é seguro e eficaz e bem tolerado em pacientes com ALK-positivo NSCLC que falharam a terapia de primeira linha, e que os seus sintomas clínicos podem ser significativamente melhorados. Outro estudo, 1007, registou pacientes com ALK-positivo NSCLC que tinham anteriormente recebido um regime contendo platina com Crizotinib e pemetrexed ou docetaxel, respectivamente, para os quais não foram publicados dados.
Os EML4-ALK positivos não beneficiam da terapia orientada por EGFR-TKI Shaw et al. concluíram que o EML4-ALK representa um subtipo molecular de NSCLC com características clínicas únicas neste grupo de pacientes, mas é digno de nota que embora algumas características dos EML4-ALK positivos sejam semelhantes às dos mutantes EGFR, os primeiros não beneficiam da terapia orientada por EGFR-TKI O primeiro destes é o grupo EML4-ALK positivo. Os resultados de um estudo retrospectivo relatado por Kim et al. da Coreia na Reunião Anual da ASCO deste ano validam o ponto de vista de Shaw. O estudo analisou os dados clínicos de 1.100 pacientes com estado não sequencial IIIB a IV NSCLC tratados no hospital dos investigadores entre 2003 e 2009, 257 dos quais eram do tipo selvagem EGFR ou tinham recebido anteriormente terapia EGFR-TKI sem benefícios. Os investigadores dividiram os doentes em três grupos: ALK-positivo, EGFR mutante, e ambos do tipo selvagem ALK e EGFR. Os resultados mostraram uma diferença significativa no SO mediano de 10,4 meses e 28 meses nos grupos ALK-positivo e EGFR-mutante, respectivamente (P = 0,012). Não houve diferença em PFS entre os três grupos de pacientes que receberam quimioterapia de primeira linha com regimes contendo platina, mas a taxa de PFS foi mais baixa em pacientes ALK-positivos tratados com EGFR-TKI do que no grupo de mutação EGFR (P < 0,001) e no grupo do tipo selvagem ALK/EGFR (P = 0,048). Sugere-se que os pacientes do tipo selvagem tratados com EGFR-TKI podem ser mais propensos a desenvolver resistência aos medicamentos em comparação com os pacientes ALK-positivos neste último grupo.
Conclusão A descoberta do EML4-ALK conduziu a um passo no sentido da “individualização” do tratamento do cancro do pulmão. Foi sugerido que a detecção gradual de variantes genéticas como KRAS, EGFR, e EML4-ALK em pacientes NSCLC poderia ser realizada para afinar a diferenciação dos grupos de pacientes e maximizar os benefícios para os diferentes subgrupos de pacientes. Contudo, a maioria dos estudos actuais são estudos de amostras pequenas, e o EML4-ALK enfrenta o mesmo dilema que as mutações EGFR anteriores, que necessita urgentemente de ser validado em estudos prospectivos de amostras grandes e, além disso, deve ser clarificado qual o método de detecção mais preciso, como a imuno-histoquímica, FISH, e RT-PCR, e depois o método de detecção deve ser padronizado. O gene EML4-ALK está a sofrer uma jornada de investigação semelhante à do gene EGFR, mas não há dúvida de que o gene de fusão EML4-ALK se tornará um novo favorito para a terapia orientada no futuro.
Este artigo foi recuperado de;http://www.caca.org.cn/system/2011/08/04/010084242.shtml