Discussão 1.1 Papel do TNFα na imunidade do hospedeiro contra a tuberculose TNFα é uma citocina que desempenha um papel fundamental nas 3 etapas da resposta imunitária do hospedeiro contra a tuberculose. Na imunidade intrínseca, Mycobacterium tuberculosis pode ser fagocitose por macrófagos, que podem estimular a libertação do TNFα e recrutar células inflamatórias como os neutrófilos para matar Mycobacterium bovis. Na imunidade adquirida, TNFα pode cooperar com o interferão gama (IFNγ) para activar macrófagos para matar Mycobacterium bovis. Na formação do granuloma, TNF α recruta macrófagos ingénuos para o granuloma nascente e mantém a integridade do granuloma nodular inibindo a sobre-activação da resposta imunitária Th1. os nódulos são facilmente induzidos pela ausência ou ligação deficiente de TNFα no hospedeiro. 1.2 A deficiência de TNFα aumenta o risco de tuberculose TNFα deficiência tem demonstrado predispor a tuberculose em estudos com animais e estudos clínicos. A literatura relata que os ratos TNFα knockout infectados com Mycobacterium tuberculosis têm uma carga bacteriana e uma taxa de mortalidade significativamente mais elevada do que os ratos de controlo. Estudos clínicos sugerem que a incidência de TB em pacientes com artrite reumatóide tratados com inibidores de TNF é quatro vezes superior à de pacientes não tratados com inibidores de TNF. Uma Meta-análise mostrou que o risco de reacendimento da tuberculose era 4,68 vezes maior em doentes que utilizam inibidores TNFα em várias situações clínicas do que em não utilizadores [1]. A incidência de indução de TB varia entre os diferentes tipos de antagonistas TNFα, tendo os biólogos monoclonais uma maior probabilidade de indução de TB do que os inibidores dos receptores, com probabilidades de 136/100.000 doentes-ano e 144/100.000 doentes-ano com infliximab e adalimumab, respectivamente, em comparação com apenas 39/100.000 doentes-ano com o inibidor receptor etanercept. A razão é que no mecanismo de inibição das células transmembranas de ligação ao TNF pelos inibidores de TNF, etanercept não tem efeito citotóxico dependente do complemento e efeito contra-sinalizador, e a citotoxicidade mediada por células anti-corpo é fraca, o que é menos susceptível de causar lise celular, e a inibição é fraca, pelo que a incidência de nódulos é baixa [2]. Além disso, TNFα inibidores também podem induzir micobacteriose não tuberculosa, e Shimizu et al [3] relataram um caso de pleurisia induzida por inibidores de TNFa com Mycobacterium avium como o patogénico. No presente caso, o doente tinha infliximab (nome comercial classe grama) induzido pela tuberculose. As características deste caso de tuberculose incluíam: lesões tuberculosas extensas acumuladas nos pulmões, coluna torácica e gânglios linfáticos; má eficácia de tratamento; e co-infecção com bactérias. Todas foram consideradas relacionadas com a imunidade reduzida do doente após a utilização de agentes biológicos. Heiko et al [4] exploraram em profundidade o mecanismo imunológico do desenvolvimento da tuberculose neste doente e descobriram que os inibidores TNFα causaram uma diminuição do efeito específico do antigénio CD8+ linfócitos T e uma diminuição da viabilidade antimicrobiana, que pode ser um mecanismo chave da imunidade do hospedeiro deficiente. mecanismo chave. 1.3 Problemas a notar na utilização de agentes biológicos Os agentes biológicos são agora amplamente utilizados no tratamento de doenças reumáticas, tais como artrite reumatóide e espondilite anquilosante, psoríase e doença inflamatória intestinal [5-7]. Contudo, os inibidores TNFα são exactamente como uma espada de dois gumes que pode induzir doenças infecciosas enquanto se trata de doenças auto-imunes. As reacções adversas aos inibidores TNFα que induzem a tuberculose devem ser tidas em conta na sua utilização. Nestes doentes, o benefício do risco tem de ser cuidadosamente avaliado antes da utilização de agentes biológicos, e os procedimentos de rastreio têm de ser completados [8]. O IGRA é mais específico do que o teste cutâneo PPD porque utiliza os antigénios ESAT-6 e CF-10, presentes no M. tuberculosis mas não no BCG, para estimular monócitos e detectar a produção de IFNγ libertados a partir deles. A presença de infecção por tuberculose activa ou latente requer tratamento anti-tuberculose antes do uso de agentes biológicos, uma vez que isto reduz o risco de tuberculose activa naqueles que os usam [9]; ao usar agentes biológicos, o tipo de agente é cuidadosamente seleccionado, e o uso de inibidores receptores é preferível na perspectiva de reduzir os efeitos adversos e prevenir a tuberculose; se a tuberculose ocorrer após o uso de agentes biológicos, os agentes biológicos precisam de ser descontinuados imediatamente e um plano racional desenvolvido o mais rapidamente possível. Forte tratamento anti-tuberculose. De acordo com as directrizes para o uso de agentes biológicos [10], os doentes com tuberculose induzidos pelo uso de antagonistas TNFα podem reiniciar o tratamento com agentes biológicos após o fim do curso anti-tuberculose. Contudo, outra literatura [11] afirma que a tuberculose activa que ocorre durante a terapia com antagonistas TNFα pode não ser uma contra-indicação para reiniciar a terapia biológica antes do fim do tratamento da tuberculose, especialmente em pacientes que tiveram bons resultados na terapia anti-TB durante pelo menos 2 meses, mas que têm uma recaída da doença auto-imune subjacente. 1.4 Perspectivas de investigação Há ainda muitas questões básicas e clínicas relacionadas com a tuberculose induzida por TNFα que precisam de ser investigadas. Por exemplo, a introdução de testes imunológicos mais sensíveis e específicos para diagnosticar a infecção por TB latente em tais pacientes, a optimização do regime e do curso da quimioterapia profiláctica em pacientes com infecção por TB subjacente, o melhor momento para reintroduzir a biologia após tratamento anti-TB em pacientes que recebem biologia, e as alterações na imunidade celular em pacientes que recebem biologia, todos merecem uma investigação mais aprofundada. 1.5 Percepções humanistas deste caso Estes casos também nos podem trazer algumas percepções humanistas. Nos últimos anos, a relação médico-paciente na China tem sido tensa, com disputas e mesmo casos criminais a ocorrerem. Os casos de morte de médicos na China têm mesmo atraído a atenção da famosa revista internacional Lancet. Um dos arguidos no caso de 2012 na Harbin Medical University foi um doente com espondilite anquilosante que desenvolveu tuberculose depois de utilizar análogos. Os doentes com tuberculose induzida por antagonistas TNFα são frequentemente complexos, financeiramente dispendiosos e frequentemente mal tratados. A tuberculose na China é gerida sob um sistema centralizado, e o tratamento da tuberculose e da espondilite obrigatória não se encontra frequentemente na mesma unidade médica, pelo que os doentes precisam de viajar de e para o seu tratamento. Sem uma cobertura médica adequada, a má comunicação entre médicos e pacientes pode facilmente conduzir a disputas médico-paciente e mesmo a tragédias criminais. Ao mesmo tempo que se apela a um melhor ambiente médico, seria útil reforçar o processo de consentimento informado, melhorar o conceito de serviço, aprender com os acidentes, e adquirir um seguro de acidentes para os médicos, a fim de evitar disputas médico-paciente. Alguns autores [12] sublinharam particularmente a importância de se concentrar em cada detalhe das actividades de consulta e tratamento para evitar disputas médico-paciente. Neste caso, o pessoal médico e de enfermagem da enfermaria prestou grande atenção à comunicação com o paciente e familiares, esforçou-se por dar consentimento informado para o uso de medicamentos anti-tuberculose, cirurgia, e outras medidas de diagnóstico, bem como o prognóstico do paciente, focalizou-se na economia da saúde do uso de drogas, e fez todos os esforços para ser cuidadoso e meticuloso na consulta e tratamento. O Departamento de Tuberculose, o Departamento de Ortopedia e o Departamento de Reumatologia cooperam entre si para proporcionar, tanto quanto possível, facilidades de consulta e encaminhamento dos pacientes. Após todos estes esforços, as medidas de diagnóstico e tratamento foram aprovadas pelo paciente e a sua família, e o paciente foi finalmente curado da tuberculose. A partir deste caso, podemos ver que o reforço da comunicação médico-paciente e da cooperação médica multidisciplinar é a chave para evitar disputas médico-paciente.